Dissociation kinetics and avidity gate SARS-CoV-2 neutralization by HR2 stem helix antibodies

Virussen zijn meesters in vermomming, ze veranderen voortdurend hun uiterlijk om de verdediging van het immuunsysteem te ontwijken. Wanneer een virus zoals SARS-CoV-2 een persoon infecteert, produceert het lichaam antilichamen, wat Y-vormige eiwitten zijn die ontworpen zijn om zich aan specifieke delen van het virus te hechten en het te neutraliseren. Wetenschappers hopen al lang om antilichamen te vinden die zich richten op de meest onveranderlijke delen van een virus, de structurele componenten die zo essentieel zijn voor het overleven van het virus dat het niet kan voorkomen dat ze muteren zonder dood te gaan. Een dergelijke kritieke component is een regio op het spike-eiwit aan het oppervlak van het virus, de HR2-stamhelix genoemd. Dit gebied werkt als een mechanische hendel die het virus gebruikt om te fuseren met menselijke cellen en zijn genetisch materiaal af te leveren. Omdat deze hendel zo vitaal is, blijft deze grotende bent hetzelfde over verschillende varianten van het virus, wat het een aantrekkelijk doelwit maakt voor een universeel vaccin of een langdurige behandeling. Het vinden van antilichamen die deze hendel effectief op zijn plaats kunnen vergrendelen, is echter moeilijk gebleken, omdat het immuunsysteem vaak moeite heeft met het genereren van sterke reacties tegen deze verborgen, geconserveerde regio's.

Onderzoekers zetten zich in om te begrijpen hoe het menselijke immuunsysteem in de loop van de tijd leert vechten tegen dit specifieke deel van het virus. Ze volgden een groep mensen die waren hersteld van een SARS-CoV-2-infectie en verzamelden gedurende een periode van dertig maanden bloedmonsters van hen. Het doel was om te zien of de antilichamen van het lichaam tegen de HR2-stamhelix sterker, breder of effectiever werden naarmate de tijd verstreek en de individuen opnieuw werden blootgesteld aan het virus door infectie of vaccinatie. Het team isoleerde specifieke antilichamen uit het bloed van twee individuen die een sterke immuunrespons hadden vertoond. Ze vergeleken deze nieuwe antilichamen, verzameld een anderhalf en tweeënhalf jaar na de initiële infectie, met een antilichaam dat ze al vroeg in de pandemie hadden ontdekt, bekend als hr2.016. Dit eerdere antilichaam stond er al bekend om zeer krachtig te zijn, in staat om een breed scala aan virusvarianten te neutraliseren.

De wetenschappers ontdekten dat hoewel het immuunsysteem op de lange termijn doorgaat met het produceren van antilichamen tegen de HR2-stamhelix, deze nieuwe antilichamen de prestaties van het vroege antilichaam niet overtroffen. Ondanks dat de nieuwe antilichamen meer genetische mutaties hadden geaccumuleerd, een proces dat hen normaal gesproken helpt beter te worden in hun taak, waren ze niet beter in het neutraliseren van het virus. Sterker nog, geen van de antilichamen die later in de studie werden gevonden, was significant krachtiger of veelzijdiger dan hr2.016. Dit was verrassend omdat het suggereerde dat simpelweg wachten tot het immuunsysteem in de loop van de tijd rijpt, niet automatisch leidt tot betere bescherming bij dit specifieke punt. De onderzoekers keken vervolgens nauwgezet naar de structuur van deze antilichamen om te begrijken waarom sommigen goed werkten en anderen niet. Ze onderzochten vier verschillende antilichamen, waaronder de krachtige hr2.016 en een nauwe verwant genaamd hr2.086, die uit dezelfde familie van immuuncellen kwamen maar er niet in slaagden het virus effectief te neutraliseren.

Structureel gezien zagen deze twee antilichamen er bijna identiek uit. Ze hechtten zich beide aan bijna dezelfde plek op de stamhelix van het virus met bijna dezelfde vorm en grip. Als het immuunsysteem een slot- en sleutelmechanisme was, zouden deze twee sleutels er hetzelfde uitzien en in dezelfde slot passen. Toch draaide de ene sleutel het slot om en stopte het virus, terwijl de andere niets deed. Het verschil lag niet in hoe ze het virus vastpakten, maar in hoe lang ze vasthielden. Met behulp van een techniek die meet hoe snel moleculen binden en ontbinden, ontdekten de onderzoekers dat hr2.016 ongeveer vierënhalf uur aan het virus vast bleef zitten, terwijl hr2.086 in minder dan een uur losliet. Dit verschil in vasthoudendheid was de beslissende factor. Hoe langer een antilichaam verbonden blijft, hoe groter de kans dat het de vormverandering en fusie van het virus met een cel verstoort.

Om te begrijpen waarom één antilichaam zo veel langer vasthield, voerde het team computersimulaties uit die de moleculaire interacties tussen de antilichamen en het virus modelleerden. Deze simulaties onthulden dat hr2.016 een stabieler en strakker georganiseerd netwerk van verbindingen vormde met het virus, met name aan het uiteinde van de doelregio. Deze stabiliteit maakte het voor het virus moeilijker om het antilichaam los te schudden. In contrast hiermee had hr2.086 een flexibelere verbinding die ervoor zorgde dat het gemakkelijker kon loslaten. De onderzoekers testten ook hoe de antilichamen zich gedroegen wanneer ze in hun natuurlijke, tweepotige vorm waren, wat hen in staat stelt het virus met beide armen tegelijk vast te pakken. Ze ontdekten dat deze dubbele grip, bekend als aviditeit, de tijd dat hr2.016 vastzat verder verlengde, wat de capaciteit om het virus te neutraliseren versterkte. Het zwakkere antilichaam, zelfs met twee armen, kon de grip niet lang genoeg behouden om de infectie te stoppen.

De studie concludeert dat voor antilichamen die zich richten op dit specifieke, geconserveerde deel van het virus, de snelheid waarmee ze loslaten even belangrijk is als hoe goed ze passen. Een sterke, langdurige grip is vereist om het virus effectief te blokkeren bij het binnendringen van cellen. Deze bevinding daagt het idee uit dat het immuunsysteem van nature betere antilichamen zal produceren over de tijd door simpelweg mutaties te accumuleren. In plaats daarvan suggereert het dat de meest effectieve antilichamen diegene zijn die toevallig vroeg in de tijd een specifieke kinetische stabiliteit ontwikkelen. Voor wetenschappers die nieuwe vaccins of behandelingen ontwerpen, betekent dit dat de zoektocht naar een universele oplossing niet alleen moet focussen op het vinden van antilichamen die op de juiste plek binden, maar op het vinden van diegene die lang genoeg vast blijven zitten om hun werk te doen. Het antilichaam hr2.016, dat vroeg in de infectie ontstond en zijn superieure grip behield, onderscheidt zich als een veelbelovende kandidaat voor verdere ontwikkeling en biedt een blauwdruk voor hoe men het meest kwetsbare en onveranderlijke mechanisme van het virus kan aanpakken.