An Epigenetic Signature of Vulnerable Neurons is Under Selective Pressure Associated with Longevity Across Placental Mammals.
240종의 태반 포유류에 걸쳐 후성유전체학과 인공지능을 통합한 이 연구는 신경 퇴행성 취약성을 유발하는 세포 유형별 노화 프로그램이 장수 종에서 서로 다른 선택 압력을 받는다는 것을 밝혀냈으며, 이는 노화의 단일 마스터 조절자가 존재한다는 관점에 도전한다.
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연령은 알츠하이머와 같이 뇌를 서서히 파괴하는 질병의 가장 큰 단일 위험 요인입니다. 이러한 질환들은 뇌의 모든 부분을 균등하게 공격하지 않으며, 대신 특정 유형의 신경 세포만을 표적으로 삼고 다른 세포들은 그대로 둡니다. 과학자들은 왜 이런 현상이 발생하는지 오랫동안 궁금해해 왔습니다. 나이가 들면서 꺼지는 단 하나의 스위치가 있는 것일까요, 아니면 과정이 더 복잡한 것일까요? 이 답을 찾기 위해 연구자들은 종종 서로 다른 동물들이 어떻게 나이 드는지를 관찰합니다. 박쥐나 특정 고래와 같은 일부 포유류는 수십 년을 살지만, 생쥐와 같은 다른 동물들은 불과 몇 년만 삽니다. 이러한 동물들의 생물학적 특성을 비교함으로써, 과학자들은 어떤 종이 길고 건강한 삶을 살 수 있게 하는 유전적 규칙을 찾고자 합니다. 이 연구는 단순히 전체 동물을 보는 것을 넘어, 그들의 뇌 속에 있는 아주 미세하고 개별적인 세포들을 들여다보며, 신경 세포 내부의 매우 구체적인 지침들이 시간이 흐름에 따라 생존 여부를 어떻게 결정하는지 질문을 던집니다.
카네기 멜론 대학교의 연구팀은 뇌세포가 노화되는 과정을 조절하는 숨겨진 지침을 지도화하기 위해 나섰습니다. 그들은 아주 작은 땃쥐부터 거대한 고래에 이르기까지 240종의 태반 포유류의 유전적 청사진을 살펴볼 수 있는 거대한 컴퓨터 모델을 구축했습니다. 연구팀은 단순히 유전자 자체를 읽는 대신, DNA의 '열려 있는' 스위치와 '닫혀 있는' 스위치를 살펴보았습니다. DNA를 읽기 쉬운 책들이 꽂혀 있는 도서관이라고 생각한다면, 어떤 책들은 선반 위에 놓여 쉽게 읽을 수 있는 상태(열림)인 반면, 어떤 책들은 지하실에 잠겨 있는 상태(닫힘)입니다. 연구진은 인공지능을 사용하여 이 240종의 뇌세포에서 어떤 책들이 열려 있는지 예측한 다음, 그 패턴을 각 종의 수명과 비교했습니다. 그들은 장수하는 동물의 세포가 단명하는 동물과는 다른 매우 구체적인 열림 및 닫힘 스위치 패턴을 가지고 있다는 것을 발견했습니다. 결정적으로, 이러한 패턴은 모든 유형의 세포에서 동일하지 않았습니다. 장수하는 종의 경우, 세포가 에너지를 생성하는 데 도움을 주는 유전자 근처의 스위치들은 특정 유형의 신경 세포에서 닫힌 상태로 유지되었고, 글리아(glia)라고 불리는 지지 세포에서는 염증을 조절하는 유전자 근처의 스위치들이 다르게 관리되었습니다. 이는 노화를 결정하는 단 하나의 마스터 스위치는 존재하지 않으며, 대신 서로 다른 세포 유형들이 생존을 위해 각자 고유한 규칙을 따른다는 것을 시사합니다.
그 후 연구팀은 이 진화적 규칙이 우리에게도 적용되는지 확인하기 위해 인간의 뇌로 관심을 돌렸습니다. 그들은 24세에서 94세 사이의 연령대를 가진 69명의 인간 기증자로부터 얻은 전두엽 피질(사고와 기억에 중요한 영역)의 유전 데이터를 분석했습니다. 연구진은 새로운 머신러닝 방법을 사용하여 신체의 일반적인 환경에서 오는 노화 신호(전신적 노화)와 세포 자체에서 오는 고유한 신호(내재적 노화)를 분리했습니다. 그들은 놀라운 사실을 발견했는데, 나이가 들면서 사멸할 가능성이 가장 높은 세포들은 전통적인 의미에서 '늙어 보이는' 세포들이 아니었습니다. 오히려 가장 취약한 세포들은 내부 프로그래밍상 여전히 '젊어 보이는' 세포들이었습니다. 특히 뇌 활동을 진정시키는 역할을 하는 특정 억제성 신경 세포들은 적응에 어려움을 겪고 있는 듯 보였습니다. 이 세포들은 높은 스트레스 징후와 내부 에너지 공장의 손상을 보이고 있었지만, 아직 다른 회복력 있는 세포들이 켜놓은 보호 프로그램을 활성화하지 못한 상태였습니다. 반면, 가장 오래 살아남은 세포들은 노화의 스트레스를 처리하기 위해 내부 지침을 성공적으로 업데이트한 세포들이었습니다.
이 패턴은 연구진이 알츠하이머병의 영향을 받은 뇌를 조사했을 때도 동일하게 나타났습니다. 환자들에게서 사라진 세포들은 정상적인 노화 과정 중에 취약했던 바로 그 세포들이었습니다. 연구는 생존한 세포들이 에너지 생산 시스템을 계속 작동시키고 보호 유전자를 성공적으로 켜둔 세포들이라는 점을 보여주었습니다. 죽은 세포들은 이러한 조정을 수행하는 데 실패하여 손상에 노출된 세포들이었습니다. 또한 연구진은 이 취약한 인간 세포들에서 열려 있던 특정 유전적 스위치들이 장수하는 포유류에서 진화적으로 억제되어 온 스위치들과 동일하다는 것을 발견했습니다. 즉, 자연은 이미 이러한 특정 세포들에서 특정 스위치를 열어두는 것이 긴 수명에 위험하다는 것을 알아냈고, 장수하는 종들은 이를 닫아두도록 진화했다는 것입니다.
연구진은 장수의 진화와 인간 뇌세포의 노화 사이의 점들을 연결함으로써, 취약성의 징표 역할을 하는 특정 유전 영역들을 식별해 냈습니다. 이 영역들은 신경 세포가 스트레스를 처리하고 연결을 유지하는 방식을 제어합니다. 이 연구는 일부 뇌세포가 사멸하고 다른 세포가 생존하는 이유가 무작위가 아니라, 그 세포들이 시간의 도전에 대처하기 위해 자신의 내부 유전적 지침을 성공적으로 업데이트할 수 있는지 여부에 달려 있다고 주장합니다. 이 결과는 노화를 단 하나의 보편적인 원인으로 보는 관점에 반하며, 대신 서로 다른 세포 유형이 각기 다른 도전에 직면하고 생존은 자신의 고유한 유전 프로그램을 적응시키는 능력에 달려 있다는 복잡한 풍경을 가리킵니다. 이 작업은 신경 퇴행성 질환을 바라보는 새로운 방식을 제공하며, 뇌를 보호하는 열쇠가 취약한 세포들이 지구상에서 가장 오래 사는 종들이 보여주는 회복력에 맞춰 자신의 내부 지침을 업데이트하도록 돕는 데 있을 수 있음을 시사합니다.
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