An Epigenetic Signature of Vulnerable Neurons is Under Selective Pressure Associated with Longevity Across Placental Mammals.
Door epigenomica en AI te integreren over 240 placentale zoogdieren, onthult deze studie dat celtype-specifieke verouderingsprogramma's die de kwetsbaarheid voor neurodegeneratie drijven, onderhevig zijn aan onderscheidende selectieve druk in langlevende soorten, wat het concept van een enkele meesterregulator van veroudering uitdaagt.
Oorspronkelijk artikel gelicentieerd onder CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). Dit is een AI-gegenereerde uitleg van een preprint die niet peer-reviewed is. Dit is geen medisch advies. Neem geen gezondheidsbeslissingen op basis van deze inhoud. Lees de volledige disclaimer
Leeftijd is de belangrijkste risicofactor voor ziekten die het brein langzaam vernietigen, zoals Alzheimer. Deze condities treffen niet elk deel van het brein gelijkmatig; in plaats daarvan richten ze zich op specifieke soorten zenuwcellen terwijl ze anderen ongemoeid laten. Wetenschappers vragen zich al lang af waarom dit gebeurt. Is er een enkele schakelaar die wordt uitgezet naarmals we ouder worden, of is het proces complexer? Om het antwoord te vinden, kijken onderzoekers vaak naar hoe verschillende dieren verouderen. Sommige zoogdieren, zoals vleermuizen of bepaalde walvissen, leven decennia lang, terwijl andere, zoals muizen, slechts enkele jaren leven. Door de biologie van deze dieren te vergelijken, hopen wetenschappers de genetische regels te vinden die ervoor zorgen dat sommige soorten een lang en gezond leven leiden. Deze studie gaat een stap verder door niet alleen naar hele dieren te kijken, maar naar de minuscule, individuele cellen binnen hun brein, waarbij wordt gevraagd hoe de zeer specifieke instructies binnen een zenuwcel bepalen of zij de tand des tijds overleven.
Een team van onderzoekers aan de Carnegie Mellon University zette zich het doel om de verborgen instructies in kaart te brengen die het verouderen van hersencellen controleren. Ze bouwden een massaal computermodel dat de genetische blauwdrukken van 240 verschillende soorten placentale zoogdieren kon bekijken, variërend van kleine spitsmuizen tot enorme walvissen. In plaats van alleen de genen zelf te lezen, keek het team naar de "open" en "gesloten" schakelaars in het DNA. Denk aan het DNA als een bibliotheek vol boeken; sommige boeken staan op de planken waar ze gemakkelijk gelezen kunnen worden (open), terwijl andere opgeborgen zijn in de kelder (gesloten). De onderzoekers gebruikten kunstmatige intelligentie om te voorspellen welke boeken open stonden in de hersencellen van deze 240 soorten en vergeleken die patronen vervolgens met de levensduur van elke soort. Ze ontdekten dat de cellen van langlevende dieren zeer specifieke patronen van open en gesloten schakelaars hadden die verschilden van die van kortlevende dieren. Cruciaal was dat deze patronen niet hetzelfde waren voor elk type cel. In langlevende soorten werden de schakelaars nabij genen die cellen helpen energie te produceren, gesloten gehouden in bepaalde typen zenuwcellen, terwijl de schakelaars nabij genen die ontstekingen reguleren anders werden beheerd in ondersteunende cellen genaamd glia. Dit suggereert dat er geen enkele hoofdschakelaar voor veroudering is; in plaats daarvan volgen verschillende celtypen hun eigen unieke regels om in leven te blijven.
Het team richtte zich vervolgens op het menselijk brein om te zien of deze evolutionaire regels ook voor ons golden. Ze analyseerden genetische gegevens uit de prefrontale cortex, een regio die cruciaal is voor denken en geheugen, afkomstig van 69 menselijke donoren die waren overleden op leeftijden variërend van 24 tot 94 jaar. Met behulp van een nieuwe machine learning-methode scheidden ze de verouderingssignalen die voortkwamen uit de algemene omgeving van het lichaam (systemische veroudering) van de signalen die uniek waren voor de cel zelf (intrinsieke veroudering). Ze ontdekten iets verrassends: de cellen die het meest waarschijnlijk zouden afsterven naarmals mensen ouder worden, waren niet de cellen die er op een traditionele manier "oud" uitzagen. In plaats daarvan waren de meest kwetsbare cellen de cellen die in hun interne programmering nog steeds "jong" leken. Deze cellen, met name bepaalde remmende zenuwcellen die helpen de hersenactiviteit te kalmeren, leken moeite te hebben met aanpassen. Ze vertoonden tekenen van hoge stress en schade aan hun interne energiefabrieken, maar hadden nog niet de beschermende programma's geactiveerd die andere, meer veerkrachtige cellen wel hadden ingeschakeld. In contrast hiermee waren de cellen die het langst overleefden, de cellen die erin geslaagd waren hun interne instructies bij te werken om de stress van veroudering aan te kunnen.
Dit patroon bleef ook standhouden toen de onderzoekers naar breinen keken die aangetast waren door de ziekte van Alzheimer. Bij patiënten met de ziekte waren de cellen die verdwenen dezelfde cellen die kwetsbaar waren tijdens normale veroudering. De studie toonde aan dat de cellen die overleefden, de cellen waren die erin geslaagd waren hun energieproductiesystemen werkend te houden en succesvol beschermende genen hadden ingeschakeld. De cellen die stierven, waren de cellen die faalden om deze aanpassingen te maken, waardoor ze blootgesteld werden aan schade. De onderzoekers ontdekten ook dat de specifieke genetische schakelaars die open stonden in deze kwetsbare menselijke cellen, dezelfde schakelaars waren die evolutionair onderdrukt waren in langlevende zoogdieren. Met andere woorden, de natuur had al begrepen dat het openhouden van bepaalde schakelaars in deze specifieke cellen gevaarlijk was voor een lang leven, en langlevende soorten hadden geëvolueerd om ze gesloten te houden.
Door de verbanden te leggen tussen de evolutie van een lang leven bij zoogdieren en het verouderen van menselijke hersencellen, identificeerden de onderzoekers een specifieke set genetische regio's die fungeren als een handtekening van kwetsbaarheid. Deze regio's controleren hoe zenuwcellen met stress omgaan en hun verbindingen onderhouden. De studie suggereert dat de reden waarom sommige hersencellen sterven terwijl anderen overleven niet willekeurig is; het wordt bepaald door of die cellen erin slagen hun interne genetische instructies bij te werken om de uitdagingen van de tijd het hoofd te bieden. De bevindingen spreken het idee tegen van één universele oorzaak voor veroudering. In plaats daarvan wijzen ze op een complex landschap waar verschillende celtypen verschillende uitdagingen ervaren, en overleving afhangt van het vermogen van een cel om zijn eigen unieke genetische programma aan te passen. Dit werk biedt een nieuwe manier om naar neurodegeneratieve ziekten te kijken, waarbij wordt gesuggereerd dat de sleutel tot het beschermen van het brein kan liggen in het helpen van kwetsbare cellen om hun interne instructies bij te werken om overeen te komen met de veerkracht die wordt gezien bij de langstlevende soorten op aarde.
Verdrinkt u in papers in uw vakgebied?
Ontvang dagelijkse digests van de nieuwste papers die bij uw onderzoekswoorden passen — met technische samenvattingen, in uw taal.