An Epigenetic Signature of Vulnerable Neurons is Under Selective Pressure Associated with Longevity Across Placental Mammals.
Durch die Integration von Epigenomik und KI über 240 plazentale Säugetiere hinweg zeigt diese Studie auf, dass zelltypspezifische Alterungsprogramme, die die Vulnerabilität gegenüber Neurodegeneration vorantreiben, unterschiedlichen selektiven Drücken in langlebigen Arten unterliegen, was die Vorstellung eines einzelnen Masterregulators des Alterns infrage stellt.
Originalarbeit lizenziert unter CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). Dies ist eine KI-generierte Erklärung eines Preprints, das nicht peer-reviewed wurde. Dies ist kein medizinischer Rat. Treffen Sie keine Gesundheitsentscheidungen auf Grundlage dieses Inhalts. Vollständigen Haftungsausschluss lesen
Das Alter ist der bedeutendste Risikofaktor für Krankheiten, die das Gehirn langsam zerstören, wie etwa Alzheimer. Diese Zustände betreffen nicht jeden Teil des Gehirns gleichermaßen; stattdessen nehmen sie gezielt bestimmte Arten von Nervenzellen ins Visier, während andere unberührt bleiben. Wissenschaftler haben sich lange gefragt, warum das so ist. Gibt es einen einzelnen Schalter, der sich mit zunehmendem Alter ausschaltet, oder ist der Prozess komplizierter? Um die Antwort zu finden, schauen Forscher oft darauf an, wie verschiedene Tiere altern. Einige Säugetiere, wie Fledermäuse oder bestimmte Wale, leben Jahrzehnte, während andere, wie Mäuse, nur wenige Jahre leben. Durch den Vergleich der Biologie dieser Tiere hoffen Wissenschaftler, die genetischen Regeln zu finden, die es einigen Arten ermöglichen, ein langes, gesundes Leben zu führen. Diese Studie geht einen Schritt weiter und betrachtet nicht nur ganze Tiere, sondern die winzigen, individuellen Zellen in ihrem Gehirn, wobei sie fragt, wie die sehr spezifischen Anweisungen innerhalb einer Nervenzelle bestimmen, ob sie dem Lauf der Zeit standhält.
Ein Team von Forschern der Carnegie Mellon University setzte sich zum Ziel, die verborgenen Anweisungen zu kartieren, die das Altern von Gehirnzellen steuern. Sie entwickelten ein massives Computermodell, das die genetischen Blaupausen von 240 verschiedenen Arten von Plazentatieren untersuchen konnte, die von winzigen Spitzmäusen bis hin zu riesigen Walen reichen. Anstatt nur die Gene selbst zu lesen, betrachtete das Team die „offenen“ und „geschlossenen“ Schalter in der DNA. Stellen Sie sich die DNA wie eine Bibliothek von Büchern vor; einige Bücher werden in den Regalen aufbewahrt, wo sie leicht gelesen werden können (offen), während andere im Keller weggeschlossen sind (geschlossen). Die Forscher nutzten künstliche Intelligenz, um vorherzusagen, welche Bücher in den Gehirnzellen dieser 240 Arten offen waren, und verglichen diese Muster dann mit der Lebensdauer jeder Art. Sie entdeckten, dass die Zellen langlebiger Tiere sehr spezifische Muster von offenen und geschlossenen Schaltern aufwiesen, die sich von denen kurzlebiger Tiere unterschieden. Entscheidend war, dass diese Muster nicht für jeden Zelltyp gleich waren. In langlebigen Arten wurden die Schalter in der Nähe von Genen, die den Zellen helfen, Energie zu produzieren, in bestimmten Arten von Nervenzellen geschlossen gehalten, während die Schalter in der Nähe von Genen, die Entzündungen kontrollieren, in Stützzellen namens Glia anders verwaltet wurden. Dies deutet darauf hin, dass es keinen einzelnen Hauptschalter für das Altern gibt; stattdessen folgen verschiedene Zelltypen ihren eigenen, einzigartigen Regeln, um am Leben zu bleiben.
Das Team wandte sich dann der menschlichen Gehirnstruktur zu, um zu sehen, ob diese evolutionären Regeln auch auf uns zutreffen. Sie analysierten genetische Daten aus dem präfrontalen Kortex, einer Region, die entscheidend für das Denken und das Gedächtnis ist, die von 69 menschlichen Spendern stammten, die im Alter zwischen 24 und 94 Jahren verstorben waren. Mit einer neuen Methode des maschinellen Lernens trennten sie die Alterungssignale, die aus der allgemeinen Umgebung des Körpers stammen (systemische Alterung), von den Signalen, die einzigartig für die Zelle selbst sind (intrinsische Alterung). Sie fanden etwas Überraschendes heraus: Die Zellen, die am wahrscheinlichsten im Laufe des Älterwerdens absterben würden, waren nicht die, die in einem traditionellen Sinne „alt“ aussah. Stattdessen waren die verwundbarsten Zellen diejenigen, die in ihrer internen Programmierung noch „jung“ aussah. Diese Zellen, insbesondere bestimmte inhibitorische Nervenzellen, die die Gehirnaktivität beruhigen, schienen Schwierigkeiten zu haben, sich anzupassen. Sie zeigten Anzeichen von hohem Stress und Schäden an ihren internen Energiefabriken, hatten aber noch nicht die Schutzprogramme aktiviert, die andere, widerstandsfähigere Zellen bereits eingeschaltet hatten. Im Gegensatz dazu waren die Zellen, die am längsten überlebten, diejenigen, die ihre internen Anweisungen erfolgreich aktualisiert hatten, um mit dem Stress des Alterns umzugehen.
Dieses Muster blieb auch bestehen, wenn die Forscher Gehirne untersuchten, die von der Alzheimer-Krankheit betroffen waren. Bei Patienten mit der Krankheit waren die Zellen, die verschwanden, dieselben, die auch während des normalen Alterns verwundbar gewesen waren. Die Studie zeigte, dass die überlebenden Zellen diejenigen waren, die es geschafft hatten, ihre Energieproduktionssysteme funktionstüchtig zu halten und ihre Schutzgene erfolgreich zu aktivieren. Die Zellen, die starben, waren diejenigen, die es versäumt hatten, diese Anpassungen vorzunehmen, wodurch sie dem Schaden schutzlos ausgeliefert waren. Die Forscher fanden auch heraus, dass die spezifischen genetischen Schalter, die in diesen verwundbaren menschlichen Zellen offen waren, dieselben Schalter waren, die in langlebigen Säugetieren evolutionär unterdrückt worden waren. Mit anderen Worten: Die Natur hatte bereits herausgefunden, dass es für ein langes Leben gefährlich ist, bestimmte Schalter in diesen spezifischen Zellen offen zu halten, und langlebige Arten hatten sich entwickelt, sie geschlossen zu halten.
Durch die Verknüpfung der Brücke zwischen der Evolution des langen Lebens in Säugetieren und dem Altern menschlicher Gehirnzellen identifizierten die Forscher eine spezifische Gruppe genetischer Regionen, die als Signatur der Verwundbarkeit fungieren. Diese Regionen kontrollieren, wie Nervenzellen mit Stress umgehen und ihre Verbindungen aufrechterhalten. Die Studie legt nahe, dass der Grund, warum einige Gehirnzellen sterben, während andere überleben, nicht zufällig ist; er wird dadurch bestimmt, ob diese Zellen in der Lage sind, ihre internen genetischen Anweisungen zu aktualisieren, um den Herausforderungen der Zeit zu begegnen. Die Ergebnisse sprechen gegen die Idee einer einzigen, universellen Ursache für das Altern. Stattdessen deuten sie auf eine komplexe Landschaft hin, in der verschiedene Zelltypen vor unterschiedlichen Herausforderungen stehen und das Überleben davon abhängt, ob eine Zelle in der Lage ist, ihr eigenes einzigartiges genetisches Programm anzupassen. Diese Arbeit bietet eine neue Sichtweise auf neurodegenerative Erkrankungen und legt nahe, dass der Schlüssel zum Schutz des Gehirns darin liegen könnte, den verwundbaren Zellen zu helfen, ihre internen Anweisungen zu aktualisieren, um die Resilienz der langlebigsten Arten der Erde zu erreichen.
Ertrinken Sie in Arbeiten in Ihrem Fachgebiet?
Erhalten Sie tägliche Digests der neuesten Arbeiten passend zu Ihren Forschungsbegriffen — mit technischen Zusammenfassungen, in Ihrer Sprache.