Intestinal uptake regulates T cell responses to dietary antigens

우리가 음식을 먹을 때마다, 우리 몸은 조용하지만 매우 중요한 결정에 직면합니다. 우리가 섭취하는 음식은 단백질, 즉 면역 체계가 끊임없이 평가해야 하는 복잡한 분자들로 가득 차 있습니다. 장 내에서 이 체계는 해로운 영양소와 박테리아나 바이러스 같은 위험한 침입자를 구별하는 빈틈없는 문지기 역할을 합니다. 면 immune 체계가 식품 단백질을 안전한 것으로 올바르게 식별하면, 이를 무시하는 법을 배우는데, 이를 '구강 내성(oral tolerance)'이라고 합니다. 이 과정은 우리 몸이 생존을 유지해 주는 바로 그 요소들에 대해 불필요한 공격을 시작하는 것을 방지합니다. 그러나 이 체계가 오작전하면, 몸이 안전한 단백질을 위협으로 잘못 취급하는 식품 알레르기로 이어질 수 있습니다. 면역 체계가 무엇을 무시하고 무엇과 싸울지를 결정하는 정확한 방식을 이해하는 것은 현대 생물학의 핵심 과제이며, 이는 알레르기와 자가면역 질환을 치료하는 데 심오한 시사점을 가집니다.

수십 년 동안 과학자들은 이 과정을 연구하기 위해 동물이 순수한 격리된 단백질만을 섭취하게 하는 단순화된 모델에 의존해 왔습니다. 기존의 가정은 만약 단백질이 안전하다면, 그것이 어떤 방식으로 전달되든 신체는 이를 내성 있게 받아들일 것이라는 것이었습니다. 하지만 Salk 연구소와 스탠퍼드 대학교 연구진의 새로운 연구는 이러한 관점에 도전합니다. 그들은 단백질의 물리적 형태와 음식 내에서 포장된 방식이 신체가 이를 흡수하는 방식과 결과적으로 면역 체계가 반응하는 방식을 근본적으로 변화시킨다는 것을 발견했습니다. 연구진은 옥수수에서 발견되는 특정 단백질을 조사함으로써, 단백로가 체내로 들어오는 경로가 단백질 자체만큼이나 중요하다는 사실을 밝혀냈습니다.

연구진은 옥수수에 풍부한 단백질인 제인(zein)과 관련된 놀라운 관찰로부터 조사를 시작했습니다. 이전 연구에서 그들은 쥐에게 옥수사 가루를 포함한 표준 식단을 먹였을 때, 신체가 단백질을 내성 있게 받아들이도록 가르치는 강력하고 건강한 면역 반응이 일어나는 것을 발견했습니다. 그러나 동일한 단백질을 고도로 정제되고 격리된 형태로 먹였을 때, 면역 체계는 완전히 침묵했습니다. 단백질은 존재했지만, 신체는 이를 학습할 가치가 있는 항원으로 인식하지 못했습니다. 이는 하나의 수수께끼였습니다. 이를 해결하기 위해 연구팀은 세 가지 다른 버전의 제인을 비교했습니다: 상업적으로 정제된 버전(cZein), 옥수스 글루텐 밀(옥수스 가공 부산물, pZein이라 지칭)에서 추출한 버전, 그리고 옥수스 글루텐 밀(CGM) 자체입니다. 그들은 상업적 정제 버전은 면역 활동을 일으키지 못한 반면, 다른 두 형태는 다른 식품 성분과 섞여 있거나 다르게 가공되어 있어 조절 T세포(regulatory T cells)의 강력한 집단을 성공적으로 유도한다는 것을 발견했습니다. 이 세포들은 내성을 유지하고 알레르기를 방지하는 데 책임이 있는 특수 세포입니다.

연구팀은 먼저 서로 다른 형태의 단백질이 다른 화학적 구조나 숨겨진 아쥬반트(adjuvants, 면역 반응을 자연적으로 높이는 물질)를 포함하고 있는지 고려했습니다. 그들은 제인을 상세히 분석했고, 모든 버전에서 제인의 핵심 구조가 동일하다는 것을 발견했습니다. 또한 옥수스 가루의 다른 성분들이 촉진제 역할을 하는지 테스트했으나, 정제된 단백질을 남은 옥수스 성분과 재결합해도 면역 반응이 회복되지 않았습니다. 그들은 답이 단백질의 화학적 성질이 아니라, 그것이 장을 통과하는 방식의 물리학에 있다는 것을 깨달았습니다.

이를 이해하기 위해 연구진은 단백질이 장벽을 어떻게 가로지르는지 살펴봐야 했습니다. 장벽은 대부분의 큰 분자를 차단하도록 설계된 촘데한 경계이지만, 장 내부의 내용물을 샘플링하는 특화된 관문들을 가지고 있습니다. 두 가지 주요 세포 유형이 이러한 문지기 역할을 합니다: 술잔 세포(goblet cells)와 M 세포입니다. 술잔 세포는 용해된 가용성 물질을 샘사하는 것으로 알려져 있으며, M 세포는 박테리아를 잡는 데 주로 쓰이는 더 크고 불용성인 입자를 포착하는 데 특화되어 있습니다. 연구진은 대변에 남아 있는 양을 측정함으로써 제인 단백질이 실제로 얼마나 장에서 체내로 들어왔는지 추적하는 새로운 방법을 개발했습니다. 그 결과, 상업적으로 정제된 제인(cZein)은 높은 대변 회수율을 보여 흡수가 제한적임을 나타낸 반면, 옥수스 가루와 가공된 옥수스 글루텐 밀(pZein)에서 유래한 제인은 효율적으로 흡수되었습니다.

핵심적인 차이는 용해도였습니다. 옥수스 가루와 가공된 버전(pZein)의 제인은 상업적 정제 버전(cZein)보다 장액 내에서 더 잘 녹았습니다. 이 용해도의 차이가 어떤 세포 관문을 사용할지를 결정했습니다. 더 용해도가 높은 형태는 일반적인 식품 항원의 경로인 술잔 세포에 의해 포착되었습니다. 덜 용해되는 입자 형태는 일반적으로 병원체와 관련된 경로인 M 세포에 의해 포착되었습니다. 연구진은 실험실 접시에서 장 세포를 배양하여 용해성 단백질(pZein)은 술잔 세포에 의해 운반되는 반면, 불용성 입자(CGM)는 M 세포에 의해 운반되는 것을 관찰함으로써 이를 확인했습니다. 또한 살아있는 쥐에서 M 세포를 차단했을 때 불용성 옥수스 가루 단백질의 흡수가 현저히 감소하는 것을 보고, 이 세포들이 흡수에 필수적임을 증명했습니다.

용해도가 원동력임을 증명하기 위해, 연구진은 원래 불용성이며 면역 체계가 무시했던 상업적 정제 제인을 화학적으로 수정하여 가용성으로 만들었습니다. 이 새로 만든 용해성 버전을 쥐에게 먹였을 때, 장은 이를 효율적으로 흡수했고, 면역 체계는 천연 옥수스 가루와 마찬가지로 보호적인 조절 T세포를 생성하며 반응했습니다. 이 실험은 단백질의 물리적 상태를 바꾸는 것만으로도 면역 반응을 침묵에서 내성으로 전환하기에 충분하다는 것을 보여주었습니다.

이 발견은 옥수스를 넘어 확장되었습니다. 연구팀은 흔한 알레르기 유발 물질인 땅콩을 조사했고 유사한 패턴을 발견했습니다. 그들은 주요 땅콩 알레르기 항원인 Ara h 1이 생땅콩일 때는 술잔 세포에 의해 운반되지만, 볶은 땅콩일 때는 M 세포에 의해 운반되는 방식으로 전환된다는 것을 발견했습니다. 볶는 과정이 단백질의 특성을 변화시키는 것으로 알려져 있는데, 연구진은 볶은 땅콩이 운반 분석에 사용된 오가노이드 배지에서 생땅콩에 비해 Ara h 1의 용해도가 감소함을 확인했습니다. 그러나 이러한 용해도 변화에도 불구하고, 볶은 형태는 생땅콩이 술잔 세포에 의해 샘플링되는 것과 달리 주로 M 세포에 의해 샘플링되었습니다. 이는 우리가 음식을 준비하는 방식—조리, 로스팅 또는 가공—이 우리가 먹는 단백질의 물리적 형태를 변화시켜, 신체가 이를 샘플링하는 방식을 바꾸고 잠재적으로 알레르기 발생 여부에 영향을 미칠 수 있음을 시사합니다.

이 연구는 구강 내성에 대한 우리의 이해를 재편합니다. 이는 면역 체계가 단순히 식품 단백질의 화학적 정체성에만 반응하는 것이 아니라, 그 단백질이 전달되는 물리적 맥락에도 반응한다는 것을 시사합니다. 단백질이 용해되었는지 입자 형태인지에 따라 결정되는 유입 경로는 면역 반응의 강도를 조절하는 스위치 역할을 합니다. 동일한 단백질이라도 용해도와 이를 운반하는 세포에 따라 무시되거나 수용될 수 있음을 보여줌으로써, 이 연구는 흡수의 역학이 면역 프로그래밍의 핵심적이고 조절되는 단계임을 강조합니다. 이러한 통찰은 식품 가공 및 배합을 통해 면역 체계를 내성 쪽으로 유도하는 방법을 생각하게 하며, 항원이 신체에 제시되는 방식을 조절함으로써 식품 알레르기를 예방하거나 치료할 수 있는 치료법을 개발하는 잠재적인 길을 열어줍니다.