Intestinal uptake regulates T cell responses to dietary antigens

Ogni volta che mangiamo, i nostri corpi affrontano una decisione silenziosa ma critica. Il cibo che consumiamo è ricco di proteine, molecole complesse che il nostro sistema immunitario deve valutare costantemente. Nell'intestino, questo sistema agisce come un guardiano vigile, distinguendo tra nutrienti innocui e invasori pericolosi come batteri o virus. Quando il sistema immunitario identifica correttamente una proteina alimentare come sicura, impara a ignorarla, uno stato noto come tolleranza orale. Questo processo impedisce ai nostri corpi di lanciare attacchi non necessari contro proprio le cose che ci tengono in vita. Tuttavia, quando questo sistema funziona male, può portare ad allergie alimentari, in cui il corpo tratta erroneamente una proteina sicura come una minaccia. Comprendere esattamente come il sistema immunitario decida cosa ignorare e cosa combattere è una sfida centrale nella biologia moderna, con profonde implicazioni per il trattamento delle allergie e delle malattie autoimmuni.

Per decenni, gli scienziati si sono affidati a modelli semplificati per studiare questo processo, spesso nutrendo gli animali con proteine pure e isolate per vedere come reagivano i loro sistemi immunitari. L'ipotesi prevalente era che se una proteina è sicura, il corpo imparerà a tollerarla indipendentemente da come viene somministrata. Eppure, un nuovo studio condotto da ricercatori del Salk Institute e della Stanford University sfida questa visione. Hanno scoperto che la forma fisica di una proteina, e il modo in cui è confezionata all'interno del cibo, cambia fondamentalmente il modo in cui il corpo la assorbe e, di conseguenza, come il sistema immunitario risponde. Esaminando una specifica proteina presente nel mais, i ricercatori hanno scoperto che la via che la proteina percorre per entrare nel corpo è importante quanto la proteina stessa.

I ricercatori hanno iniziato la loro indagine con un'osservazione sorprendente riguardante la zeina, una proteina abbondante nel mais. In un lavoro precedente, avevano scoperto che somministrando ai topi una dieta standard contenente farina di mais, si innescava una risposta immunitaria forte e sana che insegnava al corpo a tollerare la proteina. Tuttavia, quando hanno nutrito i topi con la stessa identica proteina, ma in una forma altamente purificata e isolata, il sistema immunitario è rimasto completamente silente. La proteina era presente, ma il corpo non la riconosceva come un antigene degno di essere appreso. Questo era un enigma. Per risolverlo, il team ha confrontato tre diverse versioni della proteina zeina: una versione purificata commercialmente (cZein), una versione estratta dalla farina di glutine di mais (un sottoprodotto della lavorazione del mais, definita pZein) e la farina di glutine di mais stessa (CGM). Hanno scoperto che, mentre la versione purificata commercialmente non riusciva a scatenare alcuna attività immunitaria, le altre due forme, che contenevano la proteina mescolata con altri componenti alimentari o processata diversamente, inducevano con successo una robusta popolazione di cellule T regolatorie. Queste sono le cellule specializzate responsabili del mantenimento della tolleranza e della prevenzione delle allergie.

Il team ha inizialmente considerato se le diverse forme della proteina potessero contenere diverse strutture chimiche o adiuvanti nascosti — sostanze che naturalmente potenziano le risposte immunitarie. Hanno analizzato le proteine in dettaglio e hanno scoperto che la struttura centrale della zeina era identica in tutte le versioni. Hanno anche testato se gli altri componenti nella farina di mais stessero agendo come un potenziatore, ma ricombinare la proteina purificata con i componenti residui del mais non ha ripristinato la risposta immunitaria. La risposta, si sono resi conto, non risiedeva nella chimica della proteina, ma nella fisica di come essa si muoveva attraverso l'intestino.

Per comprendere questo, i ricercatori hanno dovuto esaminare come le proteine attraversano la parete intestinale. Il rivestimento intestinale è una barriera stretta progettata per tenere fuori la maggior parte delle grandi molecole, ma possiede cancelli specializzati per campionare il contenuto dell'intestino. Due tipi principali di cellule agiscono come questi guardiani: le cellule caliciformi (goblet cells) e le cellule M. Le cellule caliciformi sono note per campionare sostanze solubili e dissolte, mentre le cellule M sono specializzate nel catturare particelle più grandi e insolubili, una funzione che solitamente svolgono per i batteri. I ricercatori hanno sviluppato un nuovo metodo per tracciare quanta zeina effettivamente arrivasse dall'intestino al corpo misurando quanto rimaneva nelle feci. Hanno scoperto che la zeina commercialmente purificata (cZein) mostrava un alto recupero fecale, indicando un assorbimento limitato, mentre la zeina proveniente dalla farina di mais e la farina di glutine di mais processata (pZein) veniva assorbita efficientemente.

La differenza chiave si è rivelata essere la solubilità. La zeina nella farina di mais e la versione processata (pZein) era più solubile nel fluido dell'intestino rispetto alla versione purificata commercialmente (cZein). Questa differenza di solubilità ha dettato quale porta cellulare la proteina avrebbe utilizzato. Le forme più solubili venivano raccolte dalle cellule caliciformi, la via standard per gli antigeni alimentari. Le forme meno solubili, più particolate, venivano catturate dalle cellule M, una via tipicamente associata ai patogeni. I ricercatori hanno confermato questo crescendo cellule intestinali in una piastra di laboratorio e osservando che la proteina solubile (pZein) era trasportata dalle cellule caliciformi, mentre le particelle insolubili (CGM) erano trasportate dalle cellule M. Quando hanno bloccato le cellule M in topi vivi, l'assorbimento della proteina insolubile della farina di mais è diminuito significativamente, provando che queste cellule erano essenziali per il suo assorbimento.

Per dimostrare che la solubilità fosse la forza trainante, i ricercatori hanno preso la zeina purificata commercialmente, che normalmente era insolubile e ignorata dal sistema immunitario, e l'hanno modificata chimicamente per renderla solubile. Quando hanno somministrato questa nuova versione solubile ai topi, l'intestino l'ha assorbita efficientemente e il sistema immunitario ha risposto generando le stesse cellule T regolatorie protettive come nel caso della naturale farina di mais. Questo esperimento ha dimostrato che cambiare semplicemente lo stato fisico della proteina era sufficiente per passare dalla fase di silenzio alla tolleranza.

Le scoperte si sono estese oltre il mais. Il team ha esaminato le arachidi, un comune allergene, e ha trovato un modello simile. Hanno scoperto che il principale allergene delle arachidi, Ara h 1, veniva trasportato dalle cellule caliciformi quando la mandorla era cruda, ma passava al trasporto tramite le cellule M quando la mandorla era tostata. Sebbene la tostatia sia nota per cambiare le proprietà delle proteine, i ricercatori hanno scoperto che la versione tostata delle arachidi mostrava l'anticipata diminuzione della solubilità dell'allergene Ara h 1 rispetto alla versione cruda nel mezzo organoide usato per il loro saggio di trasporto. Tuttavia, nonostante questo spostamento di solubità, la forma tostata era prevalentemente campionata dalle cellule M, mentre la forma cruda era campionata dalle cellule caliciformi. Ciò suggerisce che il modo in cui prepariamo il nostro cibo — cottura, tostatura o lavorazione — può alterare la forma fisica delle proteine che mangiamo, cambiando il modo in cui i nostri corpi le campionano e influenzando potenzialmente se sviluppiamo un'allergia o la tolleranza.

Questo lavoro ridisegna la nostra comprensione della tolleranza orale. Suggerisce che il sistema immunitario non reagisce solo all'identità chimica di una proteina alimentare, ma anche al contesto fisico in cui tale proteina viene fornita. La via di ingresso, determinata dal fatto che una proteina sia dissolta o particolata, agisce come un interruttore che controlla l'entità della risposta immunitaria. Dimostrando che la stessa proteina può essere ignorata o accettata a seconda della sua solubilità e delle cellule che la trasportano, lo studio evidenzia che la meccanica dell'assorbimento è un passaggio critico e regolato nella programmazione immunitaria. Questa intuizione apre nuove strade per pensare a come la lavorazione e la formulazione degli alimenti possano essere utilizzate per guidare il sistema immunitario verso la tolleranza, offrendo una potenziale via per sviluppare terapie che possano prevenire o trattare le allergie alimentari manipolando il modo in cui gli antigeni vengono presentati al corpo.