Intestinal uptake regulates T cell responses to dietary antigens

每当我们进食时，我们的身体都会面临一个看似平静却至关重要的决定。我们摄取的食物充满了蛋白质，这些复杂的分子必须由我们的免疫系统进行不断的评估。在肠道中，这个系统扮演着警觉守门人的角色，区分无害的营养物质与像细菌或病毒之类的危险入侵者。当免疫系统正确识别出一种食物蛋白质是安全的时候，它会学会忽略它，这种状态被称为“口服耐受”（oral tolerance）。这一过程防止了我们的身体对那些维持生命所必需的事物发起不必要的攻击。然而，当这个系统发生故障时，就会导致食物过敏，即身体误将安全的蛋白质视为威胁。理解免疫系统究竟如何决定忽略什么以及对抗什么，是现代生物学的一个核心挑战，对于治疗过敏和自身免疫性疾病具有深远意义。

几十年来，科学家一直依赖简化的模型来研究这一过程，通常通过喂食动物纯净、分离的蛋白质来观察其免疫系统的反应。普遍的假设是，如果一种蛋白质是安全的，那么无论其递送方式如何，身体都会学会耐受它。然而，来自索尔克研究所（Salk Institute）和斯坦福大学研究人员的一项新研究挑战了这一观点。他们发现，蛋白质的物理形态以及它在食物中被包装的方式，从根本上改变了身体吸收它的方式，并随之改变了免疫系统的反应。通过检查一种存在于玉米中的特定蛋白质，研究人员发现，蛋白质进入体内的路径与蛋白质本身一样重要。

研究人员从一个涉及玉米中丰富的蛋白质——玉米醇溶蛋白（zein）的惊人观察开始。在之前的工作中，他们发现喂食含有玉米粉的标准饮食的实验鼠会触发强烈的、健康的免疫反应，从而教会身体耐受该蛋白质。然而，当他们给实验鼠喂食完全相同的蛋白质，但采用高度纯化、分离的形式时，免疫系统却保持完全沉默。蛋白质就在那里，但身体并未将其识别为值得学习的抗原。这是一个谜题。为了解决它，团队对比了三种不同版本的玉米醇溶蛋白：商业纯化版本（cZein）、从玉米麸质粉（一种玉米加工副产品，称为 pZein）中提取的版本，以及玉米麸质粉（CGM）本身。他们发现，虽然商业纯化版本未能激发任何免疫活动，但另外两种形式（其蛋白质与其他食物成分混合或经过不同处理）成功诱导了强大的调节性T细胞（regulatory T cells）群体。这些是负责维持耐受并预防过敏的专门细胞。

团队首先考虑是否不同的蛋白质形式含有不同的化学结构或隐藏的佐剂（adjuvants）——即能自然增强免疫反应的物质。他们对蛋白质进行了详细分析，发现所有版本的玉米醇溶蛋白的核心结构是完全一致的。他们还测试了玉米粉中的其他成分是否起到了增强作用，但将纯化蛋白质与剩余的玉米成分重新组合后，并未恢复免疫反应。他们意识到，答案不在于蛋白质的化学性质，而在于它在肠道中移动的物理特性。

为了理解这一点，研究人员必须观察蛋白质是如何穿过肠壁的。肠道衬里是一个旨在阻挡大多数大分子的严密屏障，但它拥有专门用于采样肠道内容的特殊门户。两种主要的细胞充当这些守门人：杯状细胞（goblet cells）和M细胞（M cells）。杯状细胞以采样可溶性、溶解态物质而闻名，而M细胞则专门负责抓取较大的、不溶性的颗粒，这通常是它们处理细菌时的功能。研究人员开发了一种新方法，通过测量粪便中残留的量，来追踪有多少玉米醇溶蛋白真正从肠道进入了体内。他们发现，商业纯化玉米醇溶蛋白（cZein）表现出较高的粪便回收率，表明吸收有限；而来自玉米粉和加工后的玉米麸质粉（pZein）的玉米醇溶蛋白则被高效吸收。

关键区别在于溶解度。玉米粉和加工版本（pZein）中的玉米醇溶蛋白在肠液中的溶解度高于商业纯化版本（cZein）。这种溶解度的差异决定了蛋白质使用哪种细胞门户。更具溶解性的形式被杯状细胞摄取，这是食物抗原的标准路径。而较不具溶解性、呈颗粒状的形式则被M细胞捕获，这是一条通常与病原体相关的路径。研究人员通过在实验室培养皿中培养肠道细胞并进行观察，证实了这一点：可溶性蛋白质（pZein）由杯状细胞运输，而不溶性颗粒（CGM）则由M细胞运输。当他们在活体小鼠身上阻断M细胞时，不溶性玉米粉蛋白质的吸收量显著下降，证明了这些细胞对于其摄取至关重要。

为了证明溶解度是驱动力，研究人员将原本不溶且被免疫系统忽略的商业纯化玉米醇溶蛋白进行了化学改性，使其变得可溶。当他们向小鼠喂食这种新合成的可溶性版本时，肠道高效吸收了它，且免疫系统通过产生与天然玉米粉相同的保护性调节性T细胞做出了反应。这一实验证明，仅仅改变蛋白质的物理状态就足以将免疫反应从沉默切换到耐受。

研究结果延伸到了玉米以外。团队观察了花生（一种常见的过敏原），并发现了类似的模式。他们发现，主要的过中花生过敏原 Ara h 1 在花生生食时由杯状细胞运输，但在花生烘烤后则转向由M细胞运输。虽然烘烤已知会改变蛋白质的特性，但研究人员发现，在用于运输测定的类器官培养基中，烘烤后的花生相对于生花生表现出了预期的 Ara h 1 溶解度下降。然而，尽管存在这种溶解度变化，烘烤后的形式主要由M细胞采样，而生食形式则由杯状细胞采样。这表明，我们准备食物的方式——烹饪、烘烤或加工——可以改变我们摄取的蛋白质的物理形式，进而改变我们的身体如何采样这些蛋白质，并可能影响我们是产生过敏还是产生耐受。

这项工作重塑了我们对口服耐受的理解。它表明，免疫系统不仅对食物蛋白质的化学身份做出反应，还对蛋白质递送时的物理环境做出反应。由蛋白质是溶解态还是颗粒态决定的进入路径，就像一个开关，控制着免疫反应的强度。通过展示同一种蛋白质可以根据其溶解度和运输它的细胞的不同而被忽略或接受，这项研究强调了吸收机制是免疫编程中一个关键且受调控的步骤。这一洞察为思考如何利用食物加工和配方来引导免疫系统走向耐受提供了新途径，为通过操纵抗原呈现给身体的方式来预防或治疗食物过敏提供了潜在的疗法路径。