Genome-engineered C. elegans strains with sex-transformed neurons and gut
본 연구는 CRISPR/Cas9을 활용하여 뉴런과 장에서 안정적이고 조직 특이적인 성별 전환이 일어나는 *C. elegans* 균주를 제작함으로써, 특정 세포 유형에서 성적 정체성을 변화시켰을 때 발생하는 결과를 조사하기 위한 신뢰할 수 있는 참조 도구를 제공한다.
원본 논문은 CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/) 라이선스로 제공됩니다. 이것은 동료 심사를 거치지 않은 프리프린트의 AI 생성 설명입니다. 의학적 조언이 아닙니다. 이 내용을 바탕으로 건강 관련 결정을 내리지 마세요. 전체 면책 조항 읽기
동물계에서 암컷과 수컷의 차이는 종종 몸을 구성하는 세포 자체에 새겨져 있습니다. 많은 복잡한 동물에서 이러한 구분은 생식 기관에서 방출되어 혈류를 타고 이동하며 멀리 떨어진 조직에 어떻게 행동할지를 지시하는 호르몬에 의해 관리됩니다. 그러나 Caenorhabditis elegans라고 불리는 아주 작은 둥근 선충은 다른 방식을 취합니다. 이 생물체에서는 모든 개별 세포가 자신이 가진 염색체에 따라 스스로의 성적 정체성을 결정하며, 이웃 세포와는 독립적으로 행동합니다. 이러한 세포 단위의 의사결정 방식 덕분에 과학자들은 매혹적인 질문을 던질 수 있게 되었습니다. 만약 신경이나 장(gut)과 같은 특정 세포 집단의 성적 정체성을 바꾼다면, 나머지 몸 전체가 그에 맞춰 변할 것인가, 아니면 그 조직이 반대 성별의 몸속에 존재하는 남성 또는 여성의 섬이 될 것인가 하는 점입니다.
수십 년 동안 연구자들은 유전적 도구를 사용하여 특정 세포가 반대 성별처럼 행동하도록 강제함으로써 이 질문에 답하기 위해 노력해 왔습니다. 그들은 성적 발달을 조절하는 유전자의 복사본을 추가로 삽입하여 이를 수행했습니다. 이 방법은 효과적이긴 했지만, 매우 지저분했습니다. 추가된 유전 물질은 불안정한 위치에 자리 잡거나, 세포에 의해 억제되거나, 의도치 않은 곳에서 활성화되는 경우가 많아 정확히 무엇이 일어나고 있는지 파악하기 어렵게 만들었습니다. 이를 해결하기 위해 컬럼비아 대학교의 연구진은 선님의 유전 코드를 훨씬 더 깔끔하게 재작성하는 방법을 개발했습니다. 불안정한 추가 복사본을 더하는 대신, 그들은 정밀한 분자 편집 도구를 사용하여 성별을 바꾸는 지침을 선충 자신의 자연적인 유전자 안에 직접 삽입했습니다. 그들은 두 가지 특정 위치를 표적으로 삼았는데, 하나는 신경계에서만 활성화되는 곳이고 다른 하나는 장에서만 활성화되는 곳이었습니다. 이렇게 함으로써 연구진은 뇌나 장이 몸의 나머지 부분에 영향을 주지 않고도 수컷 또는 암컷의 정체성으로 전환될 수 있는 선충을 만들어냈습니다.
연구진은 선충의 성적 발달을 조절하는 두 가지 마스터 스위치에 집중했습니다. TRA-1이라고 불리는 한 스위치는 암컷의 특성을 촉진하며, FEM-3이라는 다른 스로 수컷의 특성을 촉진합니다. 정상적인 암컷 선충에서는 TRA-1 스위치가 켜져 있어 몸을 암컷 상태로 유지합니다. 수컷에서는 이 스위치가 꺼져 있습니다. 연구팀은 네 가지 새로운 변종 선충을 제작했습니다. 두 가지 변종에서는 암컷 선충의 장과 신경계에 수컷 촉진 유전자를 삽입하여 해당 조직을 수컷으로 전환했습니다. 다른 두 가지 변종에서는 수컷 선충의 장과 신경계에 암컷 촉진 유전자를 삽입하여 해당 조직을 암컷으로 전환했습니다. 이러한 변화는 선충의 고유한 유전 설계도에 직접 이루어졌기 때문에, 새로운 형질은 안정적이었으며 연구진이 의도한 위치에 정확히 나타났고, 기존 방식의 소음이나 오류는 발생하지 않았습니다.
결과를 확인했을 때, 그 변화는 놀랍고도 정밀했습니다. 신경계가 수컷으로 전환된 암컷 선충의 경우, 뇌의 세포들은 암컷 표지를 잃고 수컷의 특성을 채택했지만, 장은 완벽하게 암컷 상태를 유지했습니다. 마찬가지로 암컷 선충의 장이 수컷으로 전환되었을 때도 장 세포들만 변했을 뿐 신경계는 전혀 영향을 받지 않았습니다. 수컷 선충에 대해서도 역의 관계가 성립했습니다. 신경계가 암컷으로 강제되었을 때 뇌 세포들은 암서 형질을 채택했고, 장이 암컷으로 전환되었을 때 장은 암컷이 되었습니다. 연구진은 특정 유전자가 켜지고 꺼지는 것을 관찰함으로써 이러한 변화를 확인했습니다. 그들은 마스터 암컷 스위치인 TRA-1이 수컷으로 전환된 조직에서는 사라지고, 암컷으로 전환된 조직에서는 나타나는 것을 보았으며, 이는 유전적 지침이 예측한 바와 정확히 일치했습니다.
단순히 유전자를 관찰하는 것을 넘어, 팀은 이러한 내부적 변화가 행동에 어떤 영향을 미치는지도 확인했습니다. 그들은 수컷 선충이 보통 암컷보다 더 빠르게 움직이고 환경을 더 공격적으로 탐색한다는 점을 알고 있었습니다. 수컷의 뇌를 가졌으나 암컷의 몸을 가진 선충을 테스트했을 때, 이 동물들은 수컷 특유의 속도와 대담함으로 움직였습니다. 반대로, 암컷의 뇌를 가졌으나 수컷의 몸을 가진 선충을 테스트했을 때는 움직임이 느려지고 전형적인 암컷처럼 더 조심스럽게 행동했습니다. 이는 이는 신경계의 성적 정체성이 이러한 움직임 차이의 주요 동력임을 입증했습니다. 장의 변화 또한 명확한 영향을 미쳤습니다. 암컷 선충의 경우, 장은 알을 만드는 데 필요한 영양분이 풍부한 단백질을 생성합니다. 장이 수컷으로 전환되었을 때 이 생산이 중단되었습니다. 반면 수컷의 장이 암컷으로 전환되었을 때, 장은 이 단백질을 대량으로 생산하기 시작했으며, 때로는 너무 많이 생산하여 몸의 다른 부분으로 새어 나가기도 했습니다.
이 연구는 또한 이 조직들이 서로 어떻게 소통하는지에 대한 미묘한 복잡성을 드러냈습니다. 암컷의 뇌를 가진 수컷 선충을 관찰했을 때, 연구진은 암컷 스위치가 예상대로 뇌에서 나타났을 뿐만 아니라, 장 자체가 유전적으로 변경되지 않았음에도 불구하고 장의 앞부분에서도 나타나는 것을 발견했습니다. 이는 암컷의 뇌가 신호를 보내 장이 암컷 스위치를 켜도록 유도할 수 있음을 시사하며, 신경계가 다른 조직의 정체성에 영향을 줄 수 있다는 비세포 자율적(non-cell-autonomous) 영향력을 암시합니다. 그러나 이 신호는 장의 나머지 부분에는 영향을 미치지 않았는데, 이는 그 영향이 제한적이고 구체적임을 보여줍니다.
이 새로운 선충 변종들은 과학계에 강력하고 신뢰할 수 있는 도구를 제공합니다. 기존 방식의 부작용 없이 특정 조직의 성별을 바꿀 수 있는 방법을 제공함으로써, 연구자들이 성적 정가성이 뇌와 장의 기능에 어떻게 형태를 만드는지 정확하게 연구할 수 있게 해줍니다. 이 연구는 성적 정체성이 단순히 개체 전체의 속성이 아니라 개별 장기의 조율 가능한 특징이며, 이러한 국소적인 변화가 동물의 움직임과 기능에 실질적이고 측정 가능한 결과를 초래한다는 점을 확인시켜 줍니다. 연구 결과는 신경계의 성적 정체성이 행동의 핵심 제어 장치인 반면, 장의 정체성은 생식 생리에 대한 제어 장치이며, 이 시스템들이 독립적으로 작동하면서도 여전히 특정 방식으로 서로에게 영향을 미칠 수 있음을 시사합니다.
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