Genome-engineered C. elegans strains with sex-transformed neurons and gut

Dans le règne animal, la différence entre mâle et femelle est souvent inscrite dans les cellules mêmes qui composent le corps. Chez de nombreux animaux complexes, cette distinction est gérée par des hormones libérées par les organes reproducteurs, qui voyagent à travers la circulation sanguine pour instruire les tissus distants sur la manière de se comporter. Cependant, un minuscule ver rond appelé Caenorhabditis elegans adopte une approche différente. Chez cette créature, chaque cellule décide de sa propre identité sexuelle en fonction des chromosomes qu'elle porte, agissant indépendamment de ses voisines. Cette prise de décision cellule par cellule permet aux scientifiques de poser une question fascinante : si vous pouviez changer l'identité sexuelle d'un groupe spécifique de cellules, comme les nerfs ou l'intestin, le reste de l'animal changerait-il pour correspondre, ou ce tissu deviendrait-il simplement une île mâle ou femelle au sein d'un corps du sexe opposé ?

Pendant des décennies, les chercheurs ont tenté de répondre à cela en utilisant des outils génétiques pour forcer des cellules spécifiques à agir comme le sexe opposé. Ils y sont parvenus en insérant des copies supplémentaires de gènes contrôlant le développement sexuel dans l'ADN du ver. Bien que cette méthode ait fonctionné, elle était désordonnée. Le matériel génétique supplémentaire se trouvait souvent dans des emplacements instables, pouvait être réduit au silence par la cellule, ou s'activait accidentellement dans de mauvais endroits, ce qui rendait difficile de savoir exactement ce qui se passait. Pour résoudre ce problème, une équipe de chercheurs de l'Université de Columbia a développé une méthode beaucoup plus propre pour réécrire le code génétique du ver. Au lieu d'ajouter des copies supplémentaires instables, ils ont utilisé un outil d'édition moléculaire précis pour insérer les instructions de changement de sexe directement dans les propres gènes naturels du ver. Ils ont ciblé deux emplacements spécifiques : l'un qui est actif uniquement dans le système nerveux et un autre qui est actif uniquement dans l'intestin. Ce faisant, ils ont créé des vers où le cerveau ou l'intestin pouvaient être basculés vers une identité mâle ou femelle sans perturber le reste du corps.

Les chercheurs se sont concentrés sur deux interrupteurs maîtres qui contrôlent le développement sexuel chez le ver. Un interrupteur, appelé TRA-1, favorise les traits femelles, tandis qu'un autre, nommé FEM-3, favorise les traits mâles. Dans une femelle normale, l'interrupteur TRA-1 est activé, maintenant le corps femelle. Chez un mâle, il est éteint. L'équipe a conçu quatre nouvelles souches de vers. Dans deux souches, ils ont inséré le gène favorisant le caractère mâle dans l'intestin et le système nerveux de femelles, transformant efficacement ces tissus spécifiques en mâles. Dans les deux autres souches, ils ont inséré le gène favorisant le caractère femelle dans l'intestin et le système nerveux de mâles, transformant ces tissus en femelles. Comme ces changements ont été effectués directement dans le propre plan de montage génétique du ver, les nouveaux traits étaient stables et apparaissaient exactement là où les chercheurs le souhaitaient, sans le bruit ou les erreurs des méthodes précédentes.

Lorsqu'ils ont observé les résultats, les changements étaient frappants et précis. Chez les femelles dont le système nerveux avait été transformé en mâle, les cellules du cerveau avaient perdu leurs marqueurs femelles et avaient adopté des caractéristiques mâles, tandis que l'intestin restait parfaitement femelle. De même, lorsque l'intestin d'une femelle fut transformé en mâle, seules les cellules intestinales changèrent, laissant le système nerveux intact. L'inverse était également vrai pour les vers mâles. Lorsque leur système nerveux fut forcé de devenir femelle, les cellules cérébrales adoptèrent des traits femelles, et lorsque leur intestin fut transformé, l'intestin devint femelle. Les chercheurs ont confirmé ces changements en observant comment des gènes spécifiques s'activaient ou se désactivaient. Ils ont vu que l'interrupteur femelle maître, TRA-1, disparaissait des tissus qui avaient été transformés en mâles et apparaissait dans les tissus qui avaient été transformés en femelles, exactement comme les instructions génétiques le prédisaient.

Au-delà de l'observation des gènes, l'équipe a vérifié si ces changements internes affectaient le comportement des vers. Ils savaient que les vers mâles se déplacent généralement plus vite et explorent leur environnement plus agressivement que les femelles. Lorsqu'ils ont testé les vers dotés de cerveaux mâles mais de corps femelles, ces animaux se déplaçaient avec la vitesse et l'audace des mâles. Inversement, lorsqu'ils ont testé les vers dotés de cerveaux femelles mais de corps mâles, les animaux ont ralenti et sont devenus plus prudents, se comportant comme des femelles typiques. Cela a prouvé que l'identité sexuelle du système nerveux est le principal moteur de ces différences de mouvement. Les changements de l'intestin ont également eu un effet clair. Chez les femelles, l'intestin produit une protéine riche en nutriments nécessaire à la fabrication des œufs. Lorsque l'intestin a été transformé en mâle, cette production s'est arrêtée. Lorsque l'intestin d'un mâle a été transformé en femelle, il a commencé à produire cette protéine en grande quantité, parfois tellement qu'elle fuyait dans d'autres parties du corps.

L'étude a également révélé une complexité subtile dans la façon dont ces tissus communiquent entre eux. Chez les mâles dotés de cerveaux femelles, les chercheurs ont remarqué que l'interrupteur femelle apparaissait dans le cerveau comme prévu, mais qu'il apparaissait aussi dans la partie antérieure de l'intestin, bien que l'intestin lui-même n'ait pas été génétiquement modifié. Cela suggère qu'un cerveau femelle peut envoyer un signal qui ordonne à l'intestin d'activer ses interrupteurs femelles, suggérant une influence non autonome de la cellule, où le système nerveux peut guider l'identité d'autres tissus. Cependant, ce signal n'a pas affecté le reste de l'intestin, montrant que l'influence est limitée et spécifique.

Ces nouvelles souches de vers offrent un outil puissant et fiable pour la communauté scientifique. En fournissant un moyen de changer le sexe de tissus spécifiques sans les effets secondaires des anciennes méthodes, elles permettent aux chercheurs d'étudier précisément comment l'identité sexuelle façonne la fonction du cerveau et de l'intestin. Ces travaux confirment que l'identité sexuelle n'est pas seulement une propriété de l'animal entier, mais une caractéristique qui peut être ajustée dans des organes individuels, et que ces changements locaux ont des conséquences réelles et mesurables sur la façon dont l'animal se déplace et fonctionne. Les résultats suggèrent que l'identité sexuelle du système nerveux est un contrôleur clé du comportement, tandis que l'identité de l'intestin contrôle la physiologie reproductive, et que ces systèmes peuvent fonctionner de manière indépendante, tout en s'influençant mutuellement de manières spécifiques.