Genome-engineered C. elegans strains with sex-transformed neurons and gut
本研究利用 CRISPR/Cas9 技术构建了在神经元和肠道中具有稳定、组织特异性性别转变的秀丽隐杆线虫（*C. elegans*）品系，为研究改变特定细胞类型性别身份所带来的后果提供了可靠的参考工具。
原始论文采用 CC BY 4.0 许可（https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）。 这是一篇未经同行评审的预印本的AI生成解释。这不是医疗建议。请勿根据此内容做出健康决定。 阅读完整免责声明
在动物界，雄性和雌性的区别往往被刻在构成身体的每一个细胞之中。在许多复杂动物中，这种差异是由生殖器官释放的激素管理的，这些激素通过血液循环传递，指示远处的组织如何运作。然而，一种被称为“秀丽隐杆线虫”（Caenorhabditis elegans）的小型圆线虫则采取了不同的方式。在这种生物中，每一个细胞都会根据其携带的染色体来决定自身的性别身份，独立于其邻近细胞而行动。这种逐个细胞进行决策的方式，让科学家们提出了一个引人入胜的问题：如果你能改变仅仅一特定组细胞（例如神经或肠道）的性别身份，那么其余部分的动物会随之改变以与之匹配，还是该组织仅仅会成为一个处于异性身体中的“性别孤岛”？
几十年来，研究人员一直试图通过使用遗传工具来强迫特定细胞表现出相反的性别。他们通过将控制性别发育的额外基因副本插入线虫的 DNA 中来实现这一点。虽然这种方法奏效了，但过程非常混乱。额外的遗传物质通常位于不稳定的位置，可能会被细胞沉默，或者在错误的地方意外开启，这使得准确了解发生了什么变得困难。为了解决这个问题，哥伦比亚大学的一个研究小组开发了一种更洁净的方式来重写线虫的遗传密码。他们没有添加不稳定的额外副本，而是使用一种精确的分子编辑工具，将改变性别的指令直接插入到线虫自身的天然基因中。他们针对了两个特定的位置：一个仅在神经系统中活跃，另一个仅在肠道中活跃。通过这样做，他们创造出了大脑或肠道可以被切换为雄性或雌性身份，而不干扰身体其余部分的蠕虫。
研究人员专注于控制线虫性别发育的两个主开关。其中一个开关被称为 TRA-1，它促进雌性特征；而另一个名为 FEM-3，它促进雄性特征。在正常的雌性蠕虫中，TRA-1 开关处于开启状态，保持身体为雌性；而在雄性中，它是关闭的。该团队工程化培育了四种新的线虫品系。在两个品系中，他们将促进雄性的基因插入了雌性蠕虫的肠道和神经系统中，有效地将这些特定组织转变为雄性。在另外两个品系中，他们将促进雌性的基因插入了雄性蠕虫的肠道和神经系统中，从而使这些组织变为雌性。由于这些变化是直接在蠕虫自身的遗传蓝图中进行的，因此新特征是稳定的，并且完全出现在研究人员预期的位置，没有出现以往方法的噪声或错误。
当他们观察结果时，变化是显著且精确的。在神经系统被切换为雄性的雌性蠕虫中，大脑中的细胞失去了雌性标记并采用了雄性特征，而肠道仍保持完美的雌性状态。同样，当雌性蠕 worms 的肠道被切换为雄性时，只有肠道细胞发生了变化，神经系统未受影响。反之亦然。当雄性蠕虫的神经系统被强行变为雌性时，脑细胞采用了雌性特征；当其肠道被切换时，肠道变成了雌性。研究人员通过观察特定基因如何开启和关闭，证实了这些变化。他们看到，主雌性开关 TRA-1 从被转为雄性的组织中消失，并出现在被转为雌性的组织中，完全符合遗传指令的预测。
除了观察基因之外，团队还检查了这些内部变化是否影响了蠕虫的行为。他们知道，雄性蠕虫通常比雌性移动得更快，且在环境中探索得更积极。当他们测试具有雄性大脑但雌性身体的蠕虫时，这些动物表现出了雄性的速度和大胆。相反，当他们测试具有雌性大脑但雄性身体的蠕虫时，动物动作变慢并变得更加谨慎，表现得像典型的雌性。这证明了神经系统的性别身份是驱动这些运动差异的主要因素。肠道的改变也有明显的影响。在雌性蠕虫中，肠道会产生制造卵子所需的营养丰富蛋白质。当其肠道被切换为雄性时，这种生产停止了。当雄性蠕虫的肠道被切换为雌性时，它开始大量生产这种蛋白质，有时甚至多到泄漏到身体的其他部分。
这项研究还揭示了这些组织之间相互交流的一种微妙复杂性。在具有雌性大脑的雄性蠕虫中，研究人员注意到，尽管肠道本身并未经过遗传改造，但雌性开关不仅如预期般出现在大脑中，还出现在了肠道的前部。这表明雌性大脑可能会发送一种信号，告诉肠道开启其雌性开关，暗示了一种非细胞自主性的影响，即神经系统可以引导其他组织的身份。然而，这种信号并未影响肠道的其余部分，表明这种影响是有限且具有特异性的。
这些新的蠕虫品系为科学界提供了强大且可靠的工具。通过提供一种无需旧方法副作用即可改变特定组织性别的方法，它们使研究人员能够精确研究性别身份如何塑造大脑和肠道的功能。这项工作证实了性别身份不仅仅是整个动物的属性，也是可以调节单个器官的特征，并且这些局部变化对动物的运动和功能有着真实且可衡量的后果。研究结果表明，神经系统的性别身份是行为的关键控制器，而肠道的身份控制着生殖生理学，并且这些系统可以独立运行，却仍能以特定方式相互影响。
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