A relational architecture of the human genome

인간의 게놈은 종종 길고 선형적인 코드, 즉 한 사람을 만드는 지침을 써 내려가는 글자들의 배열로 묘사됩니다. 수십 년 동안 과학자들은 이 서열을 지도화하고, 단백질의 청사진 역할을 하는 유전자를 식별하며, DNA의 먼 부분들이 서로 맞닿을 수 있게 하는 3차원 접힘 구조를 밝혀왔습니다. 그러나 근본적인 질문 하나는 여전히 해결되지 않은 채 남아 있습니다. 바로 이 코드의 개별 글자들이 서로 어떻게 대화하는가 하는 점입니다. 뇌에서 뉴런이 발화하는 방식부터 도시의 교통 흐름에 이르기까지, 자연계의 복잡한 시스템에서 한 부분의 행동은 종종 다른 부분의 상태에 의존합니다. 게놈에서 우리는 국소적인 글자 집단이 유전자의 온/오프 스위치 역할을 하는 스위치를 형성한다는 것을 알고 있지만, 이러한 국소적 상호작용이 고립된 사건인지, 아니면 우리 DNA의 전체 길이에 걸쳐 펼쳐진 거대하고 숨겨진 네트워크를 형성하는지는 불분명했습니다. 이러한 더 깊은 층위의 조직을 이해하는 것은 매우 중요한데, 왜 어떤 DNA 서열의 변화는 질병을 일으키는 반면 다른 변화는 그렇지 않은지, 그리고 게놈이 수백만 년의 진화 과정 동안 어떻게 안정성을 유지하는지를 설명해 줄 수 있기 때문입니다.

RWTH 아헨 대학교와 율리히 슈퍼컴퓨팅 센터의 연구팀은 이제 전체 인간 게놈을 관계의 복잡한 시스템으로 취급함으로써 이 질문에 답하기 위한 거대한 발걸음을 내디뎠습니다. 연구진은 DNA를 정적인 글자 목록으로 보는 대신, 게놈 데이터로 학습된 강력한 인공지능 모델을 사용하여 인간 게놈의 모든 글자가 다른 모든 글자에 어떻게 영향을 미치는지 체계적으로 테스트했습니다. 그들은 약 31억 2천만 개의 위치를 포함하는 완전한 엔드 투 엔드(end-to-end) 인간 참조 게놈을 활용했습니다. 세계에서 가장 진보된 슈퍼컴퓨터 중 하나를 사용하여, 그들은 게놈의 모든 글자를 가능한 다른 세 가지 글자로 하나씩 가상으로 변경했습니다. 각 변경에 대해, 연구진은 AI 모델이 주변 서열을 이해하는 방식이 어떻게 변화하는지를 측정했습니다. 이 과정은 거대한 의존성 지도를 생성했으며, 하나의 글자가 바뀌면 멀리 떨어진 글자의 의미나 기능을 변화시키는 파급 효과를 일으켜 염색체 전체에 걸쳐 뻗어 나가는 방향성 있는 연결 네트워크를 만든다는 사실을 드러냈습니다.

이 시뮬레이션 결과는 게놈이 이러한 의존성에 의해 정의되는 고차원적 구조로 조직되어 있음을 보여주었습니다. 연구진은 이러한 연결이 무작위가 아니며 거리, 방향, 그리고 DNA 서열의 유형에 기반한 특정 규칙을 따른다는 것을 발견했습니다. 예를 들어, 연결은 수백만 년 동안 진화 과정에서 보존되어 온 글자들 사이에서 더 강하게 나타났는데, 이는 자연이 이러한 관계를 생명 유지에 필수적이기 때문에 온전히 보존해 왔음을 시사합니다. 또한 이 연구는 이러한 의존성 네트워크가 유전자의 경계나 RNA의 구조와 같은 알려진 생물학적 특징들과 일치함을 보여주었지만, 동시에 과학자들이 이전에 주석을 달았던 범위를 훨씬 넘어서기도 했습니다. 연구진은 이 연결 지도에서 일곱 가지 뚜렷한 형태나 패턴을 식별했으며, 이를 "렐론(relon)"이라고 명명했습니다. 이 패턴에는 서로 연결된 글자들의 조밀한 블록, 반복적인 주기적 구조, 그리고 작은 DNA 구간이 훨씬 더 큰 영역에 영향을 미치거나 그 반대의 경우가 발생하는 방향성 허브 등이 포함됩니다. 이러한 렐론은 모든 염색체에서 일관되게 나타나며, 게놈을 조직하는 반복적인 건축적 언어를 형성합니다.

아마도 가장 흥미로운 점은, 연구진이 이전에 "암흑(dark)" 구역 또는 주석이 달리지 않은 구역, 즉 알려진 유전자나 조절 요소가 없다고 간주되었던 게놈 영역에서 수천 개의 이러한 관계적 구조를 발견했다는 것입니다. 이는 우리가 침묵하고 있다고 생각했던 DNA 부분에도 숨겨진 기능적 조직 층위가 존재함을 시사합니다. 연구는 또한 이러한 관계적 패턴을 인간의 건강과 직접 연결했습니다. 질병을 일으키는 돌연변이가 발생할 것으로 알려진 게놈 위치들은 나머지 게놈과 비교했을 때 유의미하게 더 많이 연결되어 있었습니다. 이러한 병원성 부위들은 많은 유입 및 유출 연결을 가진 허브 역할을 하며, 이는 그러한 곳의 돌연변이가 광범위한 관계 네트워크를 교란한다는 것을 암시합니다. 반대로, 건강한 인구 집단에서 흔히 발견되는 변이들은 훨씬 더 약한 연결성을 보였습니다. 이 발견은 유전 데이터를 해석하는 새로운 방법을 제시하며, 돌연변이의 영향이 단순히 그 글자 자체뿐만 아니라, 그 글자가 게놈의 관계적 직조 속에 얼마나 깊이 엮여 있는지에 달려 있음을 시사합니다.

이러한 의존성을 매핑함으로써, 연구진은 단순한 선형 서열과 물리적 3D 구조를 넘어 관계적 조직 층위를 포함하는 인간 게놈을 바라보는 새로운 프레임워크를 제공했습니다. 그들은 이 데이터를 온라인 브라우저를 통해 공개하여 다른 과학자들이 이 네트워크를 탐구할 수 있도록 했습니다. 비록 이 연구가 직접적인 물리적 실험보다는 컴퓨터 시뮬레이션에 의존하고 있지만, 그들이 밝혀낸 패턴은 진화적 보존성과 유전자 구조와 같은 확립된 생물학적 원칙들과 일치합니다. 이 연구는 게놈이 단순히 부분들의 집합이 아니라, 뉴클레오타이드 사이의 관계가 뉴클레오타이드 그 자체만큼이나 중요한 역동적인 시스템임을 시사합니다. 이러한 관점은 전통적인 방법으로는 설명하기 어려웠던 비부호화 영역(non-coding regions)의 돌연변이에 의한 유전 질환을 이해하는 데 새로운 길을 열어주며, 생명의 진화가 개별 글자를 보존하는 것만큼이나 이러한 복잡한 의존성의 웹을 보존하는 데에도 관여하고 있음을 암시합니다.