A relational architecture of the human genome

人类基因组常被描述为一个长而线性的代码，是一串拼写出构建一个人所需指令的字母。几十年来，科学家们已经绘制了这一序列，识别了作为蛋白质蓝图的基因，并描绘了允许 DNA 远端部分相互接触的三维折叠结构。然而，一个根本性的问题仍然悬而未决：这个代码中的单个字母是如何相互“交谈”的？在自然界中发现的复杂系统中——从大脑中神经元的放电方式到城市中的交通流量——一个部分的行为往往取决于另一个部分的状态。在基因组中，我们知道局部的字母组会协同工作以形成开关，从而开启或关闭基因，但目前尚不清楚这些局部交互是孤立的事件，还是构成了一个横跨整个 DNA 长度的庞大且隐藏的网络。理解这一更深层次的组织结构至关重要，因为它可能解释为什么 DNA 序列中的某些变化会导致疾病而另一些则不会，以及基因组如何在数百万年的进化过程中保持其稳定性。

来自亚琛工业大学（RWTH Aachen University）和于利希超算中心（Jülich Supercomputing Centre）的一个研究小组现在通过将整个人类基因组视为一个复杂的相互关系系统，向回答这一问题迈出了巨大的一步。他们没有将 DNA 视为静态的字母列表，而是使用了一个基于基因组数据训练的强大人工智能模型，系统地测试了人类基因组中的每一个字母如何影响每一个其他字母。他们使用的是完整的、端到端的人类参考基因组，其中包含大约 31.2 亿个位置。利用世界上最先进的超级计算机之一，他们虚拟地将基因组中的每一个字母分别更改为另外三种可能的字母中的每一种。对于每一次改变，他们测量了 AI 模型对周围序列理解的变化。这一过程生成了一张巨大的依赖关系图，揭示了当一个字母发生改变时，它往往会引发连锁反应，改变远处字母的含义或功能，从而创造出一个横跨整个染色体的定向连接网络。

这项模拟实验的结果表明，基因组被组织成一个由这些依赖关系定义的更高阶的结构。研究人员发现，这些连接并非随机产生的；它们遵循基于距离、方向和 DNA 序列类型的特定规则。例如，在那些被进化在数百万年中保留下来的字母之间，连接更为紧密，这表明自然界保留这些关系是因为它们对生命至关重要。研究还显示，这些依赖网络与已知的生物学特征（如基因边界和 RNA 结构）相一致，但它们也远远超出了科学家此前所注释的范围。研究人员识别出了连接图中七种不同的形状或模式，并将其命名为“relons”（关系元）。这些模式包括相互链接的字母密集块、重复的周期性结构，以及小段 DNA 影响更大区域或反之亦然的定向枢纽。这些 relons 在所有染色体上一致出现，形成了一种组织基因组的循环架构语言。

或许最令人感兴趣的是，研究人员在先前被认为处于“黑暗”或未注释状态（即不含已知基因或调节元件）的基因组区域中，发现了数千个此类关系结构。这表明，在我们认为沉默的部分 DNA 中，存在着一层隐藏的功能组织层。该研究还将这些关系模式直接与人类健康联系起来。已知携带致病突变的基因组位置，其与基因组其他部分的连接性明显高于无害的位置。这些致病位点充当了具有许多输入和输出连接的枢纽，这意味着此类位置的突变会破坏广泛的网络关系。相反，在健康人群中常见的变异则表现出弱得多的连接性。这一发现提供了一种解释遗传数据的新方式，即突变的影响不仅取决于字母本身，还取决于它如何深深地编织进基因组的关系织物之中。

通过绘制这些依赖关系，研究人员为看待人类基因组提供了一个新的框架，这一框架超越了简单的线性序列和物理 3D 形状，纳入了一个关系的组织层。他们已通过在线浏览器公开了这些数据，允许其他科学家探索这些网络。虽然该研究依赖于计算机模拟而非直接的物理实验，但其发现的模式与已建立的生物学原则（如进化保守性和基因结构）相吻合。这项工作表明，基因组不仅仅是零件的集合，而是一个动态系统，其中核苷酸之间的关系与核苷酸本身一样重要。这一视角为理解遗传疾病开辟了新途径，特别是那些由传统方法难以解释的非编码区突变引起的疾病，并暗示生命的进化可能在很大程度上涉及保护这些复杂的依赖网络，正如它保护单个代码字母一样。