A relational architecture of the human genome

ヒトゲノムはしばしば、長く直線的なコード、すなわち人間を構築するための指示を綴る文字の列として記述されます。数十年にわたり、科学者たちはこの配列をマッピングし、タンパク質の設計図として機能する遺伝子を特定し、DNAの遠く離れた部分同士を接触させる三次元的な折り畳みを解明してきました。しかしながら、一つの根本的な問いが未解決のまま残されてきました。それは、このコードの個々の文字がどのように互いに「会話」しているのかという点です。脳におけるニューロンの発火から都市における交通の流れに至るまで、自然界に見られる複雑なシステムにおいて、ある部分の振る舞いはしばしば別の部分の状態に依存します。ゲノムにおいては、文字の局所的なグループが遺伝子のオン・オフを切り替えるスイッチを形成するために協力していることは分かっていますが、これらの局所的な相互作用が孤立した事象なのか、それともDNAの全長にわたる広大で隠されたネットワークを形成しているのかについては不明でした。このより深い階層の組織化を理解することは極めて重要です。なぜなら、それが、DNA配列の変化のうちなぜ一部は疾患を引き起こし、他のものは引き起こさないのか、そしてゲノムがいかにして数百万年にわたる進化の中でその安定性を維持してきたのかを説明できる可能性があるからです。

RWTHアーヘン大学とユーリッヒ・スーパーコンピューティング・センターの研究チームは、ゲノム全体を関係性の複雑なシステムとして扱うことで、この問いに答えるための大きな一歩を踏み出しました。彼らはDNAを静的な文字のリストとして見るのではなく、ゲノ liệu データで学習させた強力な人工知能モデルを用い、ヒトゲノム内のあらゆる文字が他のあらゆる文字にどのように影響を与えるかを体系的にテストしました。彼らは、約31億2千万のポジションを含む、完全なエンド・ツー・エンドのヒト参照ゲノムを使用しました。世界で最も高度なスーパーコンピュータの一つを用い、彼らはゲノム内のあらゆる文字を、一つずつ、他の3つの可能な文字のいずれかに仮想的に変更しました。それぞれの変化に対して、AIモデルが周囲の配列をどのように理解しているか、その変化を測定しました。このプロセスは膨大な依存関係のマップを生成し、ある文字が変更されると、それがしばしばリップル効果（波及効果）を引き起こして遠く離れた文字の意味や機能を変化させ、染色体全体に広がる指向性のある接続ネットワークを作り出すことを明らかにしました。

このシミュレーションの結果、ゲノムはこれらの依存関係によって定義される高次の構造へと組織化されていることが明らかになりました。研究者たちは、これらの接続がランダムではなく、距離、方向、およびDNA配列のタイプに基づいた特定のルールに従っていることを見出しました。例えば、進化の過程で数百万年にわたって保存されてきた文字の間では接続が強く、これは自然界がこれらの関係を生命にとって不可欠であるために維持してきたことを示唆しています。また、本研究は、これらの依存関係ネットワークが、遺伝子の境界やRNAの構造といった既知の生物学的特徴と一致していることも示しました。しかし、それらは科学者がこれまで注釈（アノテーション）を付けてきた範囲をはるかに超えて広がっています。研究者たちは、これらの接続マップの中に7つの異なる形状またはパターンを特定し、それらを「レロン（relon）」と名付けました。これらのパターンには、相互に連結された文字の密なブロック、周期的な構造、そして小さなDNA領域がより大きな領域に影響を与える、あるいはその逆を行う指向性のハブなどが含まれます。これらのレロンはすべての染色体に一貫して現れ、ゲノムを組織化する繰り返される建築的な言語を形成しています。

おそらく最も興味深いことに、研究者たちは、以前は「ダーク」または未注釈、つまり既知の遺伝子や調節要素を含まないとされていたゲノム領域の中に、これら数千もの関係構造を発見しました。これは、私たちが沈黙していると考えていたDNAの部分にも、機能的な組織化の隠れた階層が存在することを示唆しています。研究では、これらの関係的パターンとヒトの健康との関連も直接的に示されました。疾患の原因となる変異を保持することが知られているゲノム上のポジションは、無害なポジションよりもゲノムの他の部分との接続性が有意に高いことが判明しました。これらの病原性部位は、多くの流入および流出の接続を持つハブとして機能しており、そのような場所での変異が広範なネットワークを混乱させることを示唆しています。逆に、健康な集団に見られる一般的な変異は、はるかに弱い接続性を示しました。この発見は、遺伝データの解釈における新しい方法を提供しており、変異の影響は単にその文字自体によるのではなく、その文字がゲノムのどの程度深く関係性の織物の中に組み込まれているかに依存することを示唆しています。

これらの依存関係をマッピングすることで、研究者たちは、単純な線形配列や物理的な3D形状を超えて、関係性の組織化レイヤーを含む、ヒトゲノムを捉えるための新しい枠組みを提供しました。彼らはこのデータをオンラインブラウザを通じて公開しており、他の科学者がこれらのネットワークを探索できるようにしています。本研究は直接的な物理的実験ではなくコンピュータシミュレーションに依拠していますが、そこで明らかにされたパターンは、進化的な保存性や遺伝子構造といった確立された生物学的原理と一致しています。この研究は、ゲノムが単なるパーツの集合体ではなく、ヌクレオチド間の関係性がヌクレオチドそのものと同じくらい重要である動的なシステムであることを示唆しています。この視点は、従来のメソッドでは説明が困難であった非コード領域の変異に起因する遺伝性疾患の理解に新たな道を開くとともに、生命の進化とは、個々の文字を保存するのと同様に、これらの複雑な依存関係の網を保存することでもあるのかもしれないということを示唆しています。