Astrocytic sEH-EET signaling regulates microglial lysosomal function and suppresses the STING-Type I interferon pathway in Alzheimer's disease

뇌는 정적인 기관이 아니라, 자신의 면역 체계에 의해 끊임없이 순찰되는 살아있는 풍경입니다. 이 시스템에서 미세아ج로시아(microglia)라고 불리는 특화된 세포들은 첫 번째 대응군으로서 역할을 하며, 잔해를 탐색하고, 폐기물을 제거하며, 문제가 발생했을 때 경보를 울립니다. 알츠하이머병에서 나타나는 것처럼 이 시스템이 오작로를 일으키면, 청소 부대가 과부하되거나 혼란에 빠져 건강한 뇌세포를 손상시키는 만성 염증 상태로 이어질 수 있습니다. 이러한 붕괴의 핵심 요소 중 하나는 STING이라 알려진 신호 전달 경로인데, 이것이 '온(on)' 상태에 고정되면 뇌를 해치는 염증 메시지의 홍수를 유발합니다. 또 다른 중요한 플레이어는 세포 내부의 작은 구획인 리소좀(lysosome)입니다. 리소좀은 폐기물을 분해하는 재활용 센터 역할을 하는 동시에, 염증 신호가 꺼지는 장소이기도 합니다. 뇌가 건강을 유지하기 위해서는 이 재활용 센터가 물리적인 쓰레기와 위험한 화학적 신호를 모두 효율적으로 제거할 수 있어야 합니다.

과학자들은 수용성 에폭사이드 하이드롤라제(soluble epoxide hydrolase), 즉 sEH라고 불리는 특정 효소가 알츠하이머 환자의 뇌에서 수치가 높아져 있다는 사실을 오래전부터 알고 있었습니다. 이 효소는 염증을 진정시키고 신경 세포를 보호하는 천연 물질인 EETs라고 알려진 유익한 지방산을 분해합니다. 연구자들은 이 효소를 억제하는 것이 도움이 될 수 있다고 의심해 왔지만, sEH와 뇌의 면역 반응을 연결하는 정확한 사건의 사슬은 여전히 미스터리로 남아 있었습니다. 이제 베일러 의과대학과 국립보건원(NIH)의 연구진이 수행한 새로운 연구를 통해 이 연결 고리가 밝혀졌으며, 이를 통해 뇌의 지원 세포들이 어떻게 면역 체계의 가장 파괴적인 경로를 제어하는지에 대한 정밀한 메커니즘이 드러났습니다.

연구팀은 먼저 알츠하이머와 유사한 플라크가 생기도록 설계된 마우스의 뇌를 조사하기 시작했습니다. 그들은 정상적인 sH 수치를 가진 마우스와 sEH를 완전히 결여하도록 유전적으로 변형된 마우스를 비교했습니다. 수천 개의 개별 뇌세포의 유전적 활성을 동시에 읽어내는 고해 resolution 기술을 사용하여, 연구진은 sEH를 제거했을 때 뇌의 면역 세포의 행동이 변화한다는 것을 발견했습니다. sEH가 없는 마우스의 경우, 미세아글로시아는 뉴런을 손상시키는 유형의 염증 신호인 인터페론에 의해 과도하게 공격적인 상태로 들어설 가능성이 낮았습니다. 대신, 이 세포들은 평온한 항상성 상태에 더 가깝게 유지되었습니다. 연구진은 sEH의 부재가 보호 작용을 하는 EETs의 수치를 높이고, 이것이 결과적으로 STING 경로의 활성화를 감소시켜 염증 경보를 효과적으로 잠재운다는 것을 발견했습니다.

이 현상이 어떻게 일어나는지 이해하기 위해 과학자들은 실험실 내 세포 배양 모델을 활용했습니다. 연구진은 마우스 미세아글로시아에 합성 EETs를 처리한 후 ST_ING 경로를 활성화하도록 자극했습니다. 그들은 EETs가 STING 단백질이 축적되어 염증을 일으키는 것을 방지한다는 것을 관찰했습니다. 결정적으로, 연구진은 이 보호 효과가 전적으로 리소좀에 의존한다는 것을 발견했습니다. 연구진이 리소좀의 산성화 및 물질 분해 능력을 차단했을 때, EETs는 더 이상 염증을 막을 수 없었습니다. 이는 EETs가 리소좀의 효율성을 높임으로써 작동하며, 이를 통해 활성화된 STING 단백질을 분해하고 염증 신호를 종료시킨다는 것을 밝혀냈습니다. 기능하는 리소좀이 없으면 신호가 고정되어 버리지만, EETs가 과정을 강화하면 신호가 제거됩니다.

또한 이 연구는 EETs가 미세아글로시아의 주요 임무인 아밀로이드 베타(알츠하이머의 특징인 끈적한 단백질 덩어리)를 먹고 제거하는 능력을 향상시킨다는 것을 보여주었습니다. EETs로 처리된 세포들은 이러한 단백질 덩어리를 더 많이 삼켰고 더 빠르게 분해했습니다. 이는 이중적인 이점을 시사합니다. 즉, 면역 체계를 진정시키는 동일한 메커니즘이 뇌가 물리적으로 스스로를 청소하는 데에도 도움을 준다는 것입니다.

한 가지 주요한 질문이 남았습니다. 뇌에서 이 과정을 조절하는 신호를 생성하는 책임이 있는 세포 유형은 무엇인가? sEH는 혈관을 감싸는 세포와 별 모양의 지원 세포인 성상교세포(astrocyte)를 포함한 여러 세포 유형에서 발견됩니다. 이를 해결하기 위해 연구진은 성상교세포에서만 sEH를 제거한 마우스와 혈관 세포에서만 제거한 마우스를 각각 만들었습니다. 연구진은 성상교세포에서만 sEH를 제거했을 때, 전신에서 sEH를 제거했을 때와 마찬가지로 아밀로이드 플라크를 줄이고 미세아글로시아를 진정시킬 수 있다는 것을 발견했습니다. 반면, 혈관 세포에서 sEH를 제거했을 때는 뇌의 병리 현상에 유의미한 영향을 미치지 않았습니다. 이는 성상교세포가 미세아글로시아를 억제하는 데 필요한 조절 신호의 주요 원천임을 지목했습니다.

이 연구 결과는 서로 다른 뇌 세포들 사이의 명확한 의사소통 경로를 시사합니다. 성상교세포는 sEH의 수준을 조절함으로써 미세아글로시아가 사용할 수 있는 보호용 EET의 양을 결정합니다. sEH가 높으면 EET 수치가 떨어지고, 미세아글로시아의 리소좀 효율이 낮아지며, STING 경로가 활성화되어 염증을 유발하고 독성 단백질의 제거를 방해합니다. 반대로 sEH가 낮으면 EET 수치가 높아지고, 리소좀이 더 잘 작동하며, 염증 신호가 꺼지고, 미세아글로시아는 뇌를 효과적으로 청소할 수 있게 됩니다. 이 연구가 즉각적인 치료법을 제시하는 것은 아니지만, 세포 대사와 면역 조절을 연결하는 특정 생물학적 경로에 대한 상세한 지도를 제공합니다. 성상교세포를 핵심 조절자로, 리소좀을 결정적인 스위치로 식별함으로써, 이 연구는 염증을 관리하고 폐기물을 제거하는 뇌의 자연적인 능력을 회복시키려는 미래 치료법의 잠재적 목표를 강조하고 있습니다.