Astrocytic sEH-EET signaling regulates microglial lysosomal function and suppresses the STING-Type I interferon pathway in Alzheimer's disease

Het brein is geen statisch orgaan; het is een levend landschap dat constant wordt gecontroleerd door zijn eigen immuunsysteem. In dit systeem fungeren gespecialiseerde cellen genaamd microglia als de eerste responders, die zoeken naar puin, afval opruimen en het alarm slaan wanneer er problemen ontstaan. Wanneer dit systeem niet goed functioneert, zoals bij de ziekte van Alzheimer, kan de schoonmaakploeg overbelast of verward raken, wat leidt tot een staat van chronische ontsteking die gezonde hersencellen beschadigt. Een belangrijk onderdeel van deze ontregeling betreft een signaalroute die bekend staat als STING, die, wanneer deze in de "aan"-stand blijft staan, een vloedgolf aan ontstekingssignalen veroorzaakt die het brein beschadigen. Een andere cruciale speler is het lysosoom, een klein compartiment binnen cellen dat functioneert als een recyclingcentrum, dat afval afbreekt en ook dient als de plek waar ontstekingssignalen worden uitgeschakeld. Voor een gezond brein moeten deze recyclingcentra efficiënt werken om zowel fysiek afval als gevaarlijke chemische signalen op te ruimen.

Wetenschappers weten al lang dat een specifiek enzym genaamd oplosbare epoxidehydrolase, of sEH, verhoogd aanwezig is in de hersenen van mensen met de ziekte van Alzheimer. Dit enzym breekt gunstige vetzuren af die bekend staan als EET's, die van nature ontstekingen remmen en zenuwcellen beschermen. Hoewel onderzoekers vermoedden dat het stoppen van dit enzym zou kunnen helpen, bleef de exacte keten van gebeurtenissen die sEH verbindt met de immuunrespons van het brein een mysterie. Een nieuwe studie door onderzoekers van het Baylor College of Medicine en de National Institutes of Health heeft nu deze verbinding in kaart gebracht, waarbij een precies mechanisme is onthuld waarmee de ondersteunende cellen van het brein het immuunsysteem en zijn meest destructieve routes controleren.

Het team begon door te kijken naar de hersenen van muizen die genetisch gemanipuleerd waren om Alzheimer-achtige plaques te ontwikkelen. Ze vergeleken muizen met normale sEH-niveaus met muizen die genetisch zo waren aangepast dat ze het enzym volledig misten. Met behulp van een hoogwaardige techniek die de genetische activiteit van duizenden individuele hersencellen tegelijkertijd uitleest, ontdekten ze dat het verwijderen van sEH het gedrag van de immuuncellen in het brein veranderde. Bij de muizen zonder sEH waren de microglia minder geneigd om in een hyperagressieve staat te raken die wordt gedreven door interferon, een type ontstekingssignaal dat neuronen beschadigt. In plaats daarvan bleven deze cellen dichter bij een kalme, homeostatische staat. De onderzoekers ontdekten dat de afwezigheid van sEH leidde tot hogere niveaus van de beschermende EET's, wat op zijn beurt de activatie van de STING-route verminderde, waardoor het ontstekingsalarm effectief werd verstomd.

Om te begrijpen hoe dit gebeurde, richtten de wetenschappers zich op celculturen in het laboratorium. Ze behandelden muizen-microglia met synthetische EET's en stimuleerden ze vervolgens om de STING-route te activeren. Ze observeerden dat de EET's voorkamen dat het STING-eiwit zich ophoopte en ontstekingen veroorzaakte. Cruciaal was dat ze ontdekten dat dit beschermende effect volledig afhankelijk was van het lysosoom. Wanneer de onderzoekers het vermogen van het lysosoom om te verzuren en materiaal af te breken blokkeerden, konden de EET's de ontsteking niet langer stoppen. Dit onthulde dat EET's werken door de efficiëntie van het lysosoom te vergroten, waardoor het in staat is het geactiveerde STING-eiwit af te breken en het ontstekingssignaal te beëindigen. Zonder een functionerend lysosoom blijft het signaal vaststaan, maar met EET's die het proces verbeteren, wordt het signaal opgeruimd.

De studie toonde ook aan dat EET's de vaardigheid van de microglia verbeterden om hun primaire taak uit te voeren: het eten en opruimen van amyloïd-bèta, het kleverige eiwit dat de kenmerkende plaques van de ziekte van Alzheimer vormt. Cellen die met EET's werden behandeld, slikten meer van deze eiwitklonten in en braken ze sneller af. Dit suggereerde een dubbel voordeel: hetzelfde mechanisme dat het immuunsysteem kalmeert, helupt het brein ook fysiek zichzelf schoon te maken.

Een belangrijke vraag bleef over: welke celsoort in het brein is verantwoordelijk voor het produceren van de signalen die dit proces reguleren? sEH komt voor in verschillende celtypen, waaronder de cellen die de bloedvaten bekleden en de sterachtige ondersteunende cellen genaamd astrocyten. Om dit op te lossen, creëerden de onderzoekers muizen waarbij sEH alleen uit astrocyten werd verwijderd, en andere muizen waarbij sEH alleen uit de cellen van de bloedvaten werd verwijderd. Ze ontdekten dat het verwijderen van sEH alleen uit de astrocyten voldoende was om amyloïd-plaques te verminderen en de microglia te kalmeren, net zoals het verwijderen ervan uit het hele lichaam deed. In tegen te contrary had het verwijderen van sEH uit de bloedvatcellen geen significant effect op de pathologie van het brein. Dit wees uit dat astrocyten de primaire bron zijn van de regulerende signalen die de microglia in toom houden.

De bevindingen suggereren een duidelijke lijn van communicatie tussen verschillende hersencellen. Astrocyten bepalen, door de controle over de niveaus van sEH, hoeveel beschermende EET beschikbaar is voor de microglia. Wanneer sEH hoog is, dalen de EET-niveaus, worden de lysosomen in de microglia minder efficiënt en blijft de STING-route actief, wat ontstekingen aanjaagt en de opruiming van toxische eiwitten verhindert. Wanneer sEH laag is, stijgen de EET-niveaus, werken de lysosomen beter, wordt het ontstekingssignaal uitgeschakeld en kunnen de microglia het brein effectief schoonmaken. Deze studie biedt geen onmiddellijk geneesmiddel, maar levert een gedetailleerde kaart van een specifieke biologische route die de cellulaire stofwisseling verbindt met immuunregulatie. Door astrocyten te identificeren als de sleutelregulatoren van dit proces en lysosomen als de cruciale schakelaar, belicht het onderzoek een potentieel doelwit voor toekomstige therapieën gericht op het herstellen van het natuurlijke vermogen van het brein om ontstekingen te beheersen en afval op te ruimen.