Astrocytic sEH-EET signaling regulates microglial lysosomal function and suppresses the STING-Type I interferon pathway in Alzheimer's disease
这项研究揭示了星形胶质细胞来源的 EETs 通过增强小胶质细胞溶酶体酸化以降解 pSTING，从而抑制 I 型干扰素通路并促进 Aβ 清除，进而抑制阿尔茨海默病神经炎症，而这一机制会被升高的星形胶质细胞 sEH 所破坏。
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大脑并非一个静态的器官，而是一个由其自身免疫系统不断巡逻的生命景观。在这个系统中，被称为小胶质细胞（microglia）的特化细胞充当着第一响应者，负责扫描碎片、清除废物并在出现问题时鸣响警报。当这个系统发生故障时——正如在阿尔茨海默病中所发生的那样——这支清理队伍可能会变得不堪重负或陷入混乱，从而导致慢性炎症，进而损伤健康的脑细胞。这一崩溃过程的一个关键部分涉及到一个被称为 STING 的信号通路，该通路一旦卡在“开启”状态，就会触发一场破坏大脑的炎症信息洪流。另一个关键角色是溶酶体（lysosome），它是细胞内的一个微小隔室，功能类似于回收中心，既能分解废物，也作为关闭炎症信号的场所。为了保持大脑健康，这些回收中心必须高效运作，以清除物理垃圾和危险的化学信号。
长期以来，科学家们已知一种名为可溶性环氧化物水解酶（sEH）的特定酶在阿尔茨海默病患者的大脑中水平升高。这种酶会分解被称为 EETs 的有益脂肪酸，而 EETs 天然具有镇静炎症和保护神经细胞的作用。虽然研究人员怀疑抑制这种酶可能会有所帮助，但连接 sEH 与大脑免疫反应的确切事件链条一直是个谜。由贝勒医学院和美国国家卫生研究院的研究人员开展的一项新研究现在绘制出了这一联系，揭示了大脑支持细胞控制免疫系统最具破坏性路径的精确机制。
研究团队首先观察了通过基因工程使其产生类阿尔茨海默病斑块的小鼠大脑。他们对比了具有正常 sEH 水平的小鼠与被基因改造后完全缺失该酶的小鼠。通过使用一种可以同时读取数千个个体脑细胞遗传活动的高分辨率技术，他们发现移除 sEH 改变了大脑免疫细胞的行为。在没有 sEH 的小鼠中，小胶质细胞不太可能进入由干扰素（一种损伤神经元的炎症信号）驱动的过度攻击状态。相反，这些细胞保持在接近平静、稳态的状态。研究人员发现，缺乏 sEH 会导致更高水平的保护性 EETs，这反过来减少了 STING 通路的激活，有效地使炎症警报归于沉寂。
为了理解这是如何发生的，科学家们转而在实验室中使用细胞培养进行研究。他们用合成 EETs 处理小鼠小胶质细胞，然后刺激它们激活 STING 通路。他们观察到，EETs 能防止 STING 蛋白积累并触发炎症。至关重要的是，他们发现这种保护作用完全依赖于溶酶体。当研究人员阻断溶酶体酸化和分解物质的能力时，EETs 便无法再阻止炎症。这表明 EETs 通过提升溶酶体的效率来发挥作用，使其能够降解激活的 STING 蛋白并终止炎症信号。如果没有功能正常的溶酶体，信号就会一直处于开启状态；但通过 EETs 增强这一过程，信号就能被清除。
研究还表明，EETs 提高了小胶质细胞执行其主要工作的能力：吞噬并清除淀粉样蛋白-β（amyloid-beta），即形成阿尔茨海默病特征性斑块的粘性蛋白。接受 EETs 处理的细胞吞噬了更多的这些蛋白质团块，并且分解它们的速度更快。这表明了一种双重益处：同一机制在镇静免疫系统的同时，也有助于大脑进行物理层面的自我清理。
一个主要问题仍然存在：大脑中哪种细胞类型负责产生调节这一过程的信号？sEH 存在于多种细胞类型中，包括构成血管壁的细胞和被称为星形胶质细胞（astrocytes）的星形支持细胞。为了解决这个问题，研究人员创建了仅从星形胶质细胞中移除 sEH 的小鼠，以及仅从血管细胞中移除 sEH 的其他小鼠。他们发现，仅仅移除星形胶质细胞中的 sEH 就足以减少淀粉样蛋白斑块并使小胶质细胞恢复平静，就像移除全身 sEH 的效果一样。相比之下，从血管细胞中移除 sEH 对大脑的病理学没有显著影响。这精准地指出，星形胶质细胞是维持小胶质细胞受控状态的主要调节信号源。
研究结果表明，不同脑细胞之间存在着清晰的沟通线路。星形胶质细胞通过控制 sEH 的水平，决定了有多少保护性 EET 可供小胶质细胞使用。当 sEH 水平较高时，EET 水平下降，小胶质细胞中的溶酶体效率降低，STING 通路保持活跃，从而驱动炎症并阻碍毒性蛋白的清除。当 sEH 水平较低时，EET 水平上升，溶酶体运作得更好，炎症信号被关闭，小胶质细胞便能有效地清理大脑。这项研究并未提供即时的疗法，但它提供了一张详细的生物路径图，将细胞代谢与免疫调节联系在一起。通过确定星形胶质细胞为这一过程的关键调节者以及溶酶体为关键开关，该研究强调了一个潜在的治疗靶点，旨在恢复大脑管理炎症和清除废物的天然能力。
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