Advanced Maternal Age Impairs Decidual Angiogenesis and Spiral Artery Remodelling
마우스 모델을 사용한 본 연구는 고령 임신이 VEGF 및 안지오포이에틴 신호 전달의 불균형을 통해 탈락막 혈관 형성과 나선 동맥 리모델링을 저해한다는 것을 입증하며, 이를 통해 혈관 노화를 불량한 임신 결과 및 향후 심혈관 위험과 연결 짓는다.
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임신은 종종 인간의 심장에 대한 스트레스 테스트로 묘사되곤 하는데, 이는 신체가 자라나는 생명에 영양을 공급하기 위해 혈관 네트워크를 급격히 확장해야 하는 시기이기 때문이다. 이 과정은 자궁 내막이 '데시두아(decidua)'라고 불리는 특수 조직으로 변화하는 섬세한 변형 과정에 의존한다. 이러한 변화 과정에서 내막의 미세 혈관들은 더 넓어지고 더 많아져야 하며, 이 혈관들로 이어지는 동맥의 근육벽은 고용량, 저저항 혈류를 허용하기 위해 부드러워지고 녹아 없어져야 한다. 만약 이러한 혈관 재형성(vascular remodeling)이 실패하면 임신은 위험에 처하게 되며, 이는 종종 고혈압이나 태아 성장 부진과 같은 합병증으로 이어진다. 35세 이상의 임신이 더 높은 위험을 수반한다는 것은 잘 알려져 있지만, 노화된 자궁이 왜 이러한 혈관 확장을 수행하는 데 어려움을 겪는지에 대한 구체적인 이유는 그동안 미스터리로 남아 있었다.
앨버타 대학교의 연구팀은 이제 이 과정이 어떻게 진행되는지 알아보기 위해 마우스 모델을 사용하여 노화된 모체의 연령이 자궁의 혈액 공급 구축 능력에 어떤 영향을 미치는지 조사했다. 연구진은 젊은 암컷 마우스와 노령 마우스를 비교하였으며, 차이가 어머니의 연령이 아닌 아버지의 연령에서 기인하지 않도록 젊은 수컷 마우스를 대조군으로 맞추었다. 39주에서 69주 사이의 노령 마우스는 인간의 35세 이상에 해당하는 연령을 나타냈다. 연구진은 노령 마우스들이 비만은 아니었지만, 노화의 자연스러운 과정인 지방과 제지방(lean mass)이 더 많이 축적되어 있다는 것을 발견했다. 이 노령 마우스들이 임신했을 때, 그들의 자궁 환경은 명확한 고전의 징후를 보였다. 성공적으로 착상된 배아의 수는 더 적었으며, 살아남은 많은 배아는 발달이 지연되어 해당 임신 단계에 비해 작거나 덜 성숙한 모습으로 나타났다.
가장 놀라운 발견은 혈관 자체에서 일어났다. 건강한 임신에서는 태반에 영양을 공급하는 나선 동맥(spiral arteries)이 극적인 변화를 겪는다. 즉, 근육벽을 잃고 넓고 열린 통로로 확장된다. 그러나 노령 마우스의 경우, 이 재형성이 손상되어 있었다. 동맥은 여전히 좁은 상태를 유지하며 두꺼운 근육 외벽을 보유하고 있었고, 태아를 지원하기 위해 충분히 열리지 못했다. 연구진은 이 혈관들의 너비를 측정하였고, 노령 그룹의 혈관이 유의미하게 더 작으며, 혈관 주변의 근육 피복이 젊은 그룹보다 거의 70% 더 높다는 것을 발견했다. 이는 혈류가 발생 지점에서부터 제한되었음을 의미했다. 더욱이 자궁 내막 내부의 미세 모세혈관 네트워크는 밀도가 낮고 훨씬 작은 혈관들로 구성되어 있었는데, 이는 조직이 건강한 임신에 필요한 강력한 혈관 확장을 생성할 수 없음을 시사했다.
이러한 현상이 왜 발생하는지 이해하기 위해 과학자들은 혈관이 성장하고 변화하도록 지시하는 화학적 신호들을 조사했다. 그들은 이 과정을 조절하는 단백질들의 복잡한 불균형을 발견했다. 노령 임신 마우스의 혈액 내에서 핵심 성장 인자인 VEGF-A의 수치는 더 높았던 반면, VEGF-C는 현저히 낮았다. 이 VEGF-C의 감소는 특히 주목할 만한데, 이 분자가 나선 동맥의 적절한 재형성에 필수적이기 때문이다. 자궁 조직 내부의 신호 또한 마찬가지로 혼재되어 있었다. 노령 마우스는 혈관을 안정시키고 성숙시키는 데 도움을 주는 안지오포이에틴-2(angiopoietin-2)라는 단백질의 감소를 보였으며, 이는 특히 자궁 내막 내에서 나타났다. 이는 노화된 자궁이 단순히 수동적으로 실패하는 것이 아니라, 혈관에 잘못된 명령을 적극적으로 전달하여 임신에 필요한 급격한 성장에 적대적인 국소 환경을 조성하고 있음을 시사한다.
이 연구는 이러한 혈관 문제가 단순히 힘겨워하는 배아의 부수적인 결과가 아님을 또한 밝혀냈다. 연구진이 배아가 정상적으로 발달해 보이는 임신 사례들을 살펴보았을 때도, 노령의 어미들은 여전히 손상된 혈관 재형성과 변화된 화학적 신호를 보였다. 이는 태반의 노화 자체가 이러한 합병증의 주요 동인임을 나타낸다. 연구진은 첨단 유전자 시퀀싱을 사용하여 자궁 내 개별 세포의 활동을 지도화하였으며, 노령 마우스의 혈관을 감싸는 세포들이 임신 신호에 올바르게 반응하지 못하고 있다는 것을 발견했다. 이 세포들은 혈관을 필요한 변형으로 안내할 수 있는 적절한 단백질 조합을 생성하지 못하고 있었다.
이러한 발견은 번식 성공의 감소가 전적으로 난자의 질 때문만이 아니라, 자궁 환경의 노화 때문이기도 하다는 점을 시사한다. 이전에는 스스로 재생할 수 있는 회복력이 있는 장기로 여겨졌던 자궁이, 생애 후반기에 임신이 발생할 때 필요한 혈관 반응을 일으키는 능력을 상실하는 것으로 보인다. 이 연구가 치료법을 제시하는 것은 아니지만, 명확한 생물학적 장벽을 보여준다. 즉, 노화된 자궁은 혈액 공급을 재형성하는 데 실패하여 임신에 필요한 토대를 남겨두지 못한다는 것이다. 혈관 네트워크와 이를 조절하는 화학적 신호에서의 이러한 구체적인 결함을 식별함으로써, 이 연구는 왜 고령 임신이 더 취약한지, 그리고 신체의 혈관 체계가 가장 힘든 과업을 수행하도록 요구받을 때 어떻게 변화하는지를 이해하는 문을 열어주고 있다.
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