Advanced Maternal Age Impairs Decidual Angiogenesis and Spiral Artery Remodelling
通过使用小鼠模型，本研究表明高龄孕妇会导致 VEGF 与血管生成素信号通路失衡，从而损害蜕膜血管生成和螺旋动脉重塑，进而将血管老化与不良妊娠结局及未来的心血管风险联系起来。
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怀孕常被描述为对人类心脏的一次压力测试，此时身体必须迅速扩张其血管网络，以哺育一个正在成长的生命。这一过程依赖于子宫内膜的精细转化，即将其变为一种被称为蜕膜的特殊组织。在此转变过程中，内膜中的微小血管必须变得更宽、更多，而通往这些血管的动脉肌肉壁必须软化并溶解，以允许高容量、低阻力的血液流动。如果这种血管重塑失败，妊娠就会面临风险，通常会导致高血压或胎儿生长不良等并发症。虽然众所周知，三十五岁以上的怀孕风险更高，但为什么衰老的子宫难以进行这种血管扩张的具体原因一直是一个谜。
阿尔伯塔大学的一个研究小组现在通过小鼠模型观察了这一过程，以了解高龄母亲如何影响子宫构建其血液供应的能力。他们将年轻雌性小鼠与年长的小鼠进行了比较，并匹配了年轻的雄性小鼠，以确保任何差异都源于母亲的年龄而非父亲的年龄。那些年长的小鼠年龄在三十九至六十九周之间，相当于人类三十五岁以上。研究人员发现，尽管这些年长的小鼠并未肥胖，但它们的身体积累了更多的脂肪和瘦体重，这是衰老的自然组成部分。当这些年长的小鼠怀孕时，其子宫环境显示出明显的挣扎迹象。成功着床的胚胎数量较低，且许多存活的胚胎发育迟缓，看起来比其怀孕阶段应有的状态更小或更不成熟。
最令人震惊的发现是在血管本身。在健康的怀孕中，为胎盘供血的螺旋动脉会经历剧烈的变化：它们失去肌肉壁，并扩张成宽阔、开放的通道。在年长的小鼠中，这种重塑受到了损害。动脉保持狭窄并保留了厚实的肌肉鞘，未能充分张开以支持发育中的胎儿。研究人员测量了这些血管的宽度，发现年长组的血管明显较小，其周围的肌肉覆盖率比年轻组高出近百分之七十。这意味着血液流在源头处就受到了限制。此外，子宫内膜内的微血管网络密度较低，且由更小的血管组成，这表明该组织根本无法产生健康怀孕所需的强健血管扩张。
为了理解为什么会发生这种情况，科学家们研究了指示血管生长和变化的化学信号。他们发现调节这一过程的蛋白质存在复杂的失衡。在年长怀孕小鼠的血液中，一种关键生长因子 VEGF-A 的水平较高，而另一种 VEGF-C 则显著降低。VEGF-C 的下降尤为值得注意，因为这种分子对于螺旋动脉的正常重塑至关重要。在子宫组织内部，信号同样错综复杂。年长的小鼠显示出一种被称为血管生成素-2（angiopoietin-2）的蛋白质减少，这种蛋白质有助于稳定和成熟血管，特别是在子宫内膜中。这表明衰老的子宫不仅仅是被动地失败，它还在主动向其血管发送错误的指令，创造了一个不利于怀孕所需快速增长的局部环境。
研究还表明，这些血管问题不仅仅是胚胎发育挣扎的副作用。即使在研究人员观察到胚胎发育看起来正常的怀孕中，年长的母亲仍然存在血管重塑受损和化学信号改变的情况。这表明子宫组织的衰老本身就是这些并发症的主要驱动因素。研究人员使用先进的基因测序技术绘制了子宫内单个细胞活动的图谱，发现年长小鼠的血管内皮细胞无法正确响应怀孕信号。它们没有产生正确的蛋白质组合来引导血管完成必要的转化。
这些发现表明，随着年龄增长导致的生殖成功率下降，不仅是由于卵子的质量，也是由于子宫环境的衰老。子宫此前被认为是一个能够自我再生的韧性器官，但现在看来，在晚年怀孕时，它似乎失去了发起必要血管反应的能力。这项研究并未提供治愈方法，但它清晰地描绘了生物学障碍：衰老的子宫无法重塑其血液供应，使妊娠缺乏必要的根基。通过识别血管网络中的这些具体失效以及控制它们的化学信号，这项研究为理解为什么高龄怀孕更加脆弱，以及当身体被要求执行其最艰巨的任务时血管系统如何变化，打开了大门。
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