Development of a Combined Risk Factors Prediction Model for Esophageal Squamous Cell Carcinoma: A Secondary Analysis of the Linxian Nutrition Intervention Trial Cohort

기술 요약: 식도 편평세포암의 결합된 위험 요인 예측 모델 개발

문제 제기
식도암(EC)은 전 세계적으로 중요한 보건 부담이며, 발생률 11위, 사망률 7위를 기록하고 있습니다. 크로모엔도스코피(chromoendoscopy)와 생검을 통한 조기 발견이 식도 편평세포암(ESCC)을 식별하는 표준 방법이지만, 내시경의 침습성과 높은 비용으로 인해 전체 인구를 대상으로 한 스크리닝은 비효식적입니다. 따라서 표적 스크리닝을 위한 고위험군을 식별할 수 있는 비용 효율적이고 비침습적인 도구가 절실히 필요합니다. 기존의 위험 예측 모델은 주로 식도선암(EAC)이 우세한 서구 인구에 집중되어 있거나, 일반 인구가 아닌 스크리닝 대상 인구를 기반으로 개발되었습니다. 또한, 단일 시점의 위험 요인 수집이 장기간에 걸친 ESCC 발생을 예측하는 데 있어 적절한 시의성을 다룬 연구는 거의 없습니다. 본 연구는 중국의 고발생 지역 내 대규모 일반 인구 코호트를 바탕으로 ESCC 발생에 대한 위험 점수 모델을 개발하고 검증함으로써 이러한 격차를 해소하는 것을 목표로 합니다.

방법론
본 연구는 1985년 중국 허난성 린셴 북부에서 시작된 린셴 영양 중재 시험(Linxian Nutrition Intervention Trial) 코호트에 대한 이차 분석입니다. 최종 분석에는 1985년 기준 암이 없는 40~69세의 건강한 개인 29,408명이 포함되었습니다.

• 데이터 수집: 1985년에 구조화된 설문지와 신체 검사를 통해 기초 특성을 수집했습니다. 선행 근거를 바탕으로 연령, 성별, 체질량 지수(BMI), 흡연 상태, 알코올 섭취, 식도암 가족력, 신선한 채소 섭취, 신선한 과일 섭취, 뜨거운 음료 섭취, 절임 채소 섭취, 수돗물 음용, 치아 상실, 연하 곤란, 소화기 질환 병력을 포함한 14가지 잠재적 위험 요인을 선정했습니다.
• 추적 관찰: 참가자들은 2023년 11월까지 매월 전향적으로 추적 관찰되었습니다. 주요 결과는 진단 기록, 병리 및 세포학을 사용하여 전문가 패널에 의해 검증된 ESCC 발생 사례(ICD10: C15)였습니다. 예측 모델은 기초 요인의 예측 가치를 평가하기 위해 10년 추적 데이터(1986년 3월부터 1996년 2월까지)를 사용하여 구축되었습니다.
• 통계 분석:
  • 벤치마크 모델: 단변량 및 다변량 Cox 비례 위험 회귀 모델이 사용되었습니다. 단변량 분석에서 $P < 0.1$인 변수들이 다변량 모델에 포함되었습니다. 모델 선택을 위해 아카이케 정보 기준(AIC)을 이용한 후진 단계적 회귀(backward stepwise regression)가 사용되었습니다. 독립적인 위험 요인($P < 0.05$)들이 벤치마크 모델을 형성했습니다.
  • 위험 점수 개발: 벤치마크 모델의 계수를 단순화된 위험 점수로 변환하기 위해 "점수 시스템(points system)" 방법이 적용되었습니다.
  • 검증: 모델 성능은 5회 교차 검증을 통한 ROC 곡선 하 면적(AUC)을 사용하여 내부 검증을 수행했습니다. 적합도를 평가하기 위해 교정 곡선(calibration curves)을 사용했습니다. 모델의 변별력은 3, 5, 10년 간격으로 테스트되었습니다. 성별에 따른 하위 그룹 분석이 수행되었습니다.
• 주요 결과:
  • 독립적 위험 요인: 다변량 Cox 회귀 분석을 통해 ESCC 발생에 대한 8가지 독립적 위험 요인이 확인되었습니다: 연령 증가, 흡연, 직계 가족의 식도암 내력, 연하 곤란, 낮은 신선한 채소 섭취량($\le$ 1회/일), 낮은 BMI ($< 18.5$ kg/m²), 수돗물 미음용(처리되지 않은 천연수 대비), 치아 상실. 특히, 알코올 섭취와 뜨거운 음료 섭취는 최종 다변량 모델에서 독립적인 위험 요인이 아니었습니다.
  • 위험 점수 구축: 생성된 위험 점수는 0점에서 59점 사이입니다. 참가자들은 삼분위수에 따라 저위험군(< 20점), 중위험군(20–39점), 고위험군(> 39점)의 세 그룹으로 분류되었습니다.
  • 예측 성능:
    • 변별력: 벤치마크 모델은 3년 예측에 대해 0.71(95% CI: 0.68–0.73)의 AUC를 달성했습니다. 단순화된 위험 점수 모델은 3년 예측에 대해 AUC 0.70(95% CI: 0.67–0.72)의 유사한 성능을 보였습니다. 성능은 더 긴 추적 기간 동안 약간 감소했습니다(10년 기준 AUC 0.64).
    • 위험 계층화: 저위험군(< 20점)과 비교했을 때, 중위험군(20–39점)은 3년 이내에 ESCC 위험이 201% 증가(HR = 3.01)했고, 고위험군(> 39점)은 615% 증가(HR = 7.15)했습니다.
    • 용량-반응 관계: 양의 용량-반응 관계가 관찰되었으며, 점수가 1점 증가할 때마다 ESCC 위험이 7%씩 증가했습니다(HR = 1.07).
• 교정: 교정 곡선은 예측 확률과 관찰된 확률 사이에 양호한 일치도를 나타냈습니다.

의의 및 주장
저자들은 본 연구가 8가지의 흔하고 쉽게 얻을 수 있는 위험 요인을 사용하여 ESCC 발생에 대한 실용적이고 적용하기 쉬운 위험 점수 모델을 성공적으로 구축했다고 주장합니다. 이 연구의 주요 의의는 다음과 같습니다:

1. 인구 특이성: EAC에 집중되거나 스크리닝 코호트에 초점을 맞춘 모델들이 남긴 공백을 메우며, 중국 일반 인구의 ESCC에 대해 특화되어 검증된 위험 예측 도구를 제공합니다.
2. 실용성: "점수 시스템"은 복잡한 계산기나 컴퓨터 없이도 위험 평가를 가능하게 하여, 고위험 인구 식별을 위한 공중 보건 실무에 적용될 수 있습니다.
3. 모델 안정성: 복잡한 Cox 회귀 모델을 단순화된 점수로 변환하는 것이 단기(3년) 예측에서 약 0.70의 AUC를 유지하며 예측력이 크게 손실되지 않음을 입증했습니다.

저자들은 지배적인 예측 인자의 부재와 린셴 인구의 생활 방식 요인의 동질성으로 인해 모델의 AUC가 보통 수준임을 언급하며 한계를 겸허히 인정했습니다. 또한, 측정되지 않은 혼란 변수(예: 사회경제적 지위)와 시간 경과에 따른 생활 방식 요인의 변화 가능성이 장기 예측 정확도에 영향을 미칠 수 있으며, 타 인구 집단에 대한 외부 검증이 필요하다고 언급했습니다. 그럼에도 불구하고, 이 모델은 고발생 지역에서 1차 및 2차 예방 전략을 안내하는 가치 있는 도구로 제시됩니다.