Development of a Combined Risk Factors Prediction Model for Esophageal Squamous Cell Carcinoma: A Secondary Analysis of the Linxian Nutrition Intervention Trial Cohort

Resumo Técnico: Desenvolvimento de um Modelo Combinado de Predição de Fatores de Risco para Carcinoma de Células Escamosas do Esôfago

Definição do Problema
O câncer de esôfago (CE) continua sendo uma carga significativa para a saúde global, ocupando o 11º lugar em incidência e o 7º em mortalidade. Embora a detecção precoce via cromoendoscopia e biópsia seja o padrão-ouro para identificar o carcinoma de células escamosas do esôfago (CCEE), a invasividade e o alto custo da endoscopia tornam o rastreamento de toda a população ineficiente. Consequentemente, há uma necessidade urgente de ferramentas não invasivas e de baixo custo para identificar indivíduos de alto risco para rastreamento direcionado. Os modelos de predição de risco existentes concentraram-se amplamente em populações ocidentais, onde o adenocarcinoma esofágico (ACE) é predominante, ou foram desenvolvidos com base em populações de rastreamento, em vez de populações gerais. Alémmente, poucos estudos abordaram adequadamente a tempestividade da coleta de fatores de risco em tempo único para a predição da incidência de CCEE ao longo de longos períodos. Este estudo visa abordar essas lacunas através do desenvolvimento e validação de um modelo de pontuação de risco para a incidência de CCC de acordo com uma coorte de população geral em larga escala em uma área de alta incidência na China.

Metodologia
Este estudo foi uma análise secundária da coorte do Ensaio de Intervenção Nutricional de Linxian, iniciado em 1985 no norte da Província de Henan, China. A análise final incluiu 29.408 indivíduos saudáveis, com idades entre 40 e 69 anos, que estavam livres de câncer no início do estudo (baseline).

• Coleta de Dados: As características basais foram coletadas em 1985 por meio de questionários estruturados e exames físicos. Quatorze potenciais fatores de risco foram selecionados com base em evidências prévias: idade, sexo, índice de massa corporal (IMC), status de tabagismo, consumo de álcool, histórico familiar de CE, consumo de vegetais frescos, frutas frescas, bebidas quentes e vegetais em conserva, consumo de água da torneira, perda dentária, disfagia e histórico de doenças digestivas.
• Acompanhamento: Os participantes foram acompanhados prospectivamente mensalmente até novembro de 2023. O desfecho primário foi o caso incidente de CCEE (CID10: C15), verificado por um painel de especialistas utilizando registros diagnósticos, patologia e citologia. O modelo de predição foi construído utilizando dados de 10 anos de acompanhamento (março de 1986 a fevereiro de 1996) para avaliar o valor preditivo dos fatores basais.
• Análise Estatística:
  • Modelo de Referência (Benchmark): Modelos de regressão de riscos proporcionais de Cox univariados e multivariados foram empregados. Variáveis com $P < 0,1$ na análise univariada entraram no modelo multivariado. A regressão passo a passo para trás (backward stepwise regression) usando o Critério de Informação de Akaike (AIC) foi utilizada para a seleção do modelo. Fatores de risco independentes ($P < 0,05$) formaram o modelo de referência.
  • Desenvolvimento da Pontuação de Risco: Um método de "sistema de pontos" foi aplicado para converter os coeficientes do modelo de referência em uma pontuação de risco simplificada.
  • Validação: O desempenho do modelo foi avaliado utilizando a Área Sob a Curva ROC (AUC) com validação cruzada de 5 dobras para validação interna. Curvas de calibração avaliaram o ajuste. A discriminação do modelo foi testada em intervalos de 3, -5 e 10 anos. Análises de subgrupos por sexo foram realizadas.
• Principais Resultados:
  • Fatores de Risco Independentes: A regressão de Cox multivariada identificou oito fatores de risco independentes para a incidência de CCC de: aumento da idade, tabagismo, histórico familiar de câncer de esôfago em parentes de primeiro grau, disfagia, baixo consumo de vegetais frescos ($\le$ 1 vez/dia), baixo IMC ($< 18,5$ kg/m²), não beber água da torneira (versus água natural não tratada) e perda dentária. Notavelmente, o consumo de álcool e o consumo de bebidas quentes não foram fatores de risco independentes no modelo multivariado final.
  • Construção da Pontuação de Risco: A pontuação de risco resultante variou de 0 a 59 pontos. Os participantes foram estratificados em três grupos baseados em tercis: risco baixo (< 20 pontos), risco intermediário (20–39 pontos) e risco alto (> 39 pontos).
  • Desempenho Preditivo:
    • Discriminação: O modelo de referência alcançou uma AUC de 0,71 (95% CI: 0,68–0,73) para a predição de 3 anos. O modelo de pontuação de risco simplificado demonstrou desempenho comparável, com uma AUC de 0,70 (95% CI: 0,67–0,72) para a predição de 3 anos. O desempenho declinou ligeiramente em períodos de acompanhamento mais longos (AUC 0,64 em 10 anos).
    • Estratificação de Risco: Comparado ao grupo de baixo risco (< 20 pontos), o grupo intermediário (20–39 pontos) apresentou um aumento de 201% no risco de CCEE (HR = 3,01), e o grupo de alto risco (> 3-9 pontos) apresentou um aumento de 615% no risco (HR = 7,15) dentro de 3 anos.
    • Dose-Resposta: Foi observada uma relação dose-resposta positiva, com cada aumento de um ponto na pontuação associado a um aumento de 7% no risco de CCEE (HR = 1,07).
  • Calibração: As curvas de calibração indicaram boa concordância entre as probabilidades previstas e observadas.
• Significância e Alegações:
  Os autores afirmam que este estudo estabeleceu com sucesso um modelo de pontuação de risco prático e de fácil aplicação para a incidência de CCEE, utilizando oito fatores de risco comuns e facilmente obtíveis. A principal significância do trabalho reside em:

1. Especificidade Populacional: Fornecer uma ferramenta de predição de risco validada especificamente para CCE de uma população geral chinesa, abordando a lacuna deixada por modelos focados em ACE ou coortes de rastreamento.
2. Praticidade: O "sistema de pontos" permite a avaliação de risco sem a necessidade de calculadoras complexas ou computadores, facilitando a potencial aplicação em práticas de saúde pública para identificação de populações de alto risco.
3. Estabilidade do Modelo: O estudo demonstra que converter um modelo de regressão de Cox complexo em uma pontuação simplificada não resulta em uma perda significativa de poder preditivo, mantendo uma AUC de aproximadamente 0,70 para a predição de curto prazo (3 anos).

Os autores reconhecem modestamente as limitações, observando que a AUC do modelo é moderada devido à ausência de preditores dominantes e à homogeneidade dos fatores de estilo de vida na população de Linxian. Eles também observam que variáveis de confusão não medidas (ex: status socioeconômico) e a potencial mudança dos fatores de estilo de vida ao longo do tempo podem afetar a precisão preditiva de longo prazo, e que a validação externa em outras populações é necessária. No entanto, o modelo é apresentado como uma ferramenta valiosa para guiar estratégias de prevenção primária e secundária em áreas de alta incidência.