Development of a Combined Risk Factors Prediction Model for Esophageal Squamous Cell Carcinoma: A Secondary Analysis of the Linxian Nutrition Intervention Trial Cohort

Resumen Técnico: Desarrollo de un Modelo Combinado de Predicción de Factores de Riesgo para el Carcinoma de Células Escamosas de Esófago

Planteamiento del Problema
El cáncer de esófago (CE) sigue siendo una carga significativa para la salud mundial, ocupando el 1.° puesto en incidencia y el 7.° en mortalidad. Si bien la detección temprana mediante cromoendoscopia y biopsia es el estándar de oro para identificar el carcinoma de células escamosas de esófago (CCSE), la naturaleza invasiva y el alto costo de la endoscopia hacen que el cribado de toda la población sea ineficiente. En consecuencia, existe una necesidad urgente de herramientas no invasivas y rentables para identificar a individuos de alto riesgo para un cribado dirigido. Los modelos de predicción de riesgo existentes se han centrado principalmente en poblaciones occidentales donde predomina el adenocarcinoma de esófago (ACE), o se han desarrollado basándose en poblaciones de cribado en lugar de la población general. Además, pocos estudios han abordado adecuadamente la puntualidad de la recolección de factores de riesgo en un momento único para predecir la incidencia de CCSE durante periodos prolongados. Este estudio tiene como objetivo abordar estas brechas mediante el desarrollo y la validación de un modelo de puntuación de riesgo para la incidencia de CCSE basado en una cohorte de población general a gran escala en una zona de alta incidencia en China.

Metodología
Este estudio fue un análisis secundario de la cohorte del Ensayo de Intervención Nutricional de Linxian, iniciado en 1985 en el norte de la provincia de Henan, China. El análisis final incluyó a 29,408 individuos sanos de entre 40 y 69 años que estaban libres de cáncer al inicio del estudio.

• Recolección de Datos: Las características basales se recolectaron en 1985 mediante cuestionarios estructurados y exámenes físicos. Se seleccionaron catorce posibles factores de riesgo basados en evidencia previa: edad, sexo, índice de masa corporal (IMC), estado de tabaquismo, consumo de alcohol, antecedentes familiares de CE, consumo de vegetales frescos, frutas frescas, bebidas calientes y vegetales encurtidos, consumo de agua del grifo, pérdida de piezas dentales, disfagia e historial de enfermedades digestivas.
• Seguimiento: Los participantes fueron seguidos prospectivamente mensualmente hasta noviembre de 2023. El desenlace primario fueron los casos incidentes de CCSE (CIE10: C15), verificados por un panel de expertos utilizando registros diagnósticos, patología y citología. El modelo de predicción se construyó utilizando datos de seguimiento de 10 años (marzo de 1986 a febrero de 1996) para evaluar el valor predictivo de los factores basales.
• Análisis Estadístico:
  • Modelo de Referencia: Se emplearon modelos de regresión de riesgos proporcionales de Cox univariantes y multivariantes. Las variables con un $P < 0.1$ en el análisis univariante ingresaron al modelo multivariante. Se utilizó la regresión paso a paso hacia atrás mediante el Criterio de Información de Akaike (AIC) para la selección del modelo. Los factores de riesgo independientes ($P < 0.05$) formaron el modelo de referencia.
  • Desarrollo de la Puntuación de Riesgo: Se aplicó un método de "sistema de puntos" para convertir los coeficientes del modelo de referencia en una puntuación de riesgo simplificada.
  • Validación: El rendimiento del modelo se evaluó mediante el Área Bajo la Curva de Característica Operativa del Receptor (AUC) con validación cruzada de 5 pliegues para la validación interna. Las curvas de calibración evaluaron la bondad de ajuste. La discriminación del modelo se probó en intervalos de 3, de 5 y de 10 años. Se realizaron análisis de subgrupos por sexo.
• Resultados Clave
• Factores de Riesgo Independientes: La regresión de Cox multivariante identificó ocho factores de riesgo independientes para la incidencia de CCSE: el aumento de la edad, el tabaquismo, antecedentes familiares de cáncer de esófago en familiares de primer grado, la disfagia, el bajo consumo de vegetales frescos ($\le$ 1 vez/día), el bajo IMC ($< 18.5$ kg/m²), no beber agua del grifo (frente al agua natural no tratada) y la pérdida de piezas dentales. Notablemente, el consumo de alcohol y el consumo de bebidas calientes no fueron factores de riesgo independientes en el modelo multivariante final.
• Construcción de la Puntuación de Riesgo: La puntuación de riesgo resultante varió de 0 a 59 puntos. Los participantes fueron estratificados en tres grupos basados en terciles: riesgo bajo (< 20 puntos), riesgo intermedio (20–39 puntos) y riesgo alto (> 39 puntos).
• Rendimiento Predictivo:
  • Discriminación: El modelo de referencia logró un AUC de 0.71 (IC 95%: 0.68–0.73) para la predicción a 3 años. El modelo de puntuación de riesgo simplificado demostró un rendimiento comparable con un AUC de 0.70 (IC 95%: 0.67–0.72) para la predicción a 3 años. El rendimiento disminuyó ligeramente en periodos de seguimiento más largos (AUC 0.64 a los 10 años).
  • Estratificación de Riesgo: En comparación con el grupo de bajo riesgo (< 20 puntos), el grupo intermedio (20–39 puntos) tuvo un aumento del 201% en el riesgo de CCSE (HR = 3.01), y el grupo de alto riesgo (> 39 puntos) tuvo un aumento del 615% en el riesgo (HR = 7.15) dentro de los 3 años.
  • Dosis-Respuesta: Se observó una relación dosis-respuesta positiva, donde cada incremento de un punto en la puntuación se asoció con un aumento del 7% en el riesgo de CCSE (HR = 1.07).
• Calibración: Las curvas de calibración indicaron una buena concordancia entre las probabilidades predichas y las observadas.

Significancia y Reivindicaciones
Los autores afirman que este estudio estableció con éxito un modelo de puntuación de riesgo práctico y de fácil aplicación para la incidencia de CCSE utilizando ocho factores de riesgo comunes y fácilmente obtenibles. La significancia principal del trabajo radica en:

1. Especificidad Poblacional: Proporcionar una herramienta de predicción de riesgo validada específicamente para el CCSE en una población general china, abordando el vacío dejado por los modelos centrados en el ACE o en cohortes de cribado.
2. Practicidad: El "sistema de puntos" permite la evaluación del riesgo sin la necesidad de calculadoras complejas o computadoras, facilitando su posible aplicación en las prácticas de salud pública para la identificación de poblaciones de alto riesgo.
3. Estabilidad del Modelo: El estudio demuestra que convertir un modelo complejo de regresión de Cox en una puntuación simplificada no resulta en una pérdida significativa del poder predictivo, manteniendo un AUC de aproximadamente 0.70 para la predicción a corto plazo (3 años).

Los autores reconocen modestamente las limitaciones, señalando que el AUC del modelo es moderado debido a la ausencia de predictores dominantes y a la homogeneidad de los factores de estilo de vida en la población de Linxian. También señalan que los factores de confusión no medidos (por ejemplo, el estatus socioeconómico) y el posible cambio de los factores de estilo de vida a lo largo del tiempo pueden afectar la precisión predictiva a largo plazo, y que se requiere validación externa en otras poblaciones. No obstante, el modelo se presenta como una herramienta valiosa para guiar las estrategias de prevención primaria y secundaria en áreas de alta incidencia.