Programmed Ventricular Stimulation Induction Threshold Does Not Predict Arrhythmic Burden in Ischemic and Non-Ischemic Cardiomyopathy: A Single- Center Prospective Registry

기술 요약: 심근병증에서의 프로그래밍된 심실 자극 유도 역치

문제 제기
급사(SCD)는 특히 구조적 심장 질환 및 좌심실 박출률(LVEF)이 감소한 환자들에게서 주요한 심혈관 사망 원인으로 남아 있다. LVEF ≤35%는 일차 예방적 삽입형 제세동기(ICD) 이식의 확립된 기준이지만, LVEF가 경미하게 감소한 환자(36–50%), 설명되지 않는 실신, 또는 비허혈성 심근병증(NICM) 환자의 경우 LVEF가 신뢰할 수 있는 예측 인자가 되지 못하는 상당한 "회색 지대(gray zone)"가 존재한다. 이러한 인구 집단에서는 심실 빈맥(VT)을 유도하기 위해 심근 기질을 탐색하는 목적으로 프로그래밍된 심실 자극(PVS)이 활용된다. 그러나 유도 역치(induction threshold)의 예후적 가치에 대해서는 중요한 지식 격차가 존재한다. 임상가들은 적은 수의 추가 자극(예: 단일 추가 자극, S2)으로 VT를 유도하는 환자가 더 공격적인 프로토콜(예: 3회의 추가 자극, S4+)을 필요로 하는 환자보다 더 위험한 기질을 보유하고 있다는 직관을 가지고 있는 경우가 많다. 채널병증(Brugada 증후군 등)에서 검증된 이 가설은 고정된 해부학적 회귀(re-entry)에 의해 VT가 발생하는 구조적 심근병증에서는 아직 엄격하게 테스트되지 않았다.

방법론
저자들은 2024년 1월부터 2025년 5월 사이에 PVS를 의뢰받은 그리스 아테네의 Sismanogleio 종합병원에 등록된 66명의 연속적인 심부전 환자를 대상으로 전향적, 단일 센터 관찰 레지스트리를 수행하였다. 코호트는 허혈성 심근병증(ICM, n=36)과 비허혈성 심근병증(NICM, n=30) 환자로 구성되었으며, 이들은 일차 예방 ICD 이식을 위한 임상적 회색 지대에 속하는 환자들이었다.

• 자극 프로토콜: PVS는 우심실 첨부에서 계층적 접근 방식을 사용하여 수행되었다. 프로토콜은 단일 추가 자극(S2)에서 시작하여 이중(S3) 및 삼중(S4) 추가 자극으로 진행되었으며, 필요한 경우 버스트 페이싱(burst pacing)을 실시하였다. 항부정맥제는 시술 전 투여를 중단하였다.
• 분류: 양성 검사는 지속성 단형 심실 빈맥(sustained monomorphic VT, ≥30초 또는 혈역학적 변화 동반)의 유도로 정의되었다. 양성 검사를 받은 환자들은 유도 역치에 따라 저역치(S2), 중역치(S3), 고역치(S4+)로 분류되었다.
• 추적 관찰: 양성 PVS를 보인 모든 환자는 ICD 또는 CRT-D를 이식받았다. 일차 종점은 12개월 시점의 기기 점검 시 감지된 모든 심실 부정맥 에피소드(치료가 필요한 지속성 VT 또는 비지속성 VT/ATP)의 발생이었다.
• 통계 분석: 사건 발생률은 카이제곱 검정(chi-square test)과 선형적 경향성을 평가하기 위한 코크란-아미티지 추세 검정(Cochran–Armitage trend test)을 사용하여 역치 범주 간에 비교되었다.

주요 결과

• 유도 가능성: PVS는 66명의 환자 중 54명(81.8%)에서 지속성 단형 VT를 성공적으로 유도하였다. 유도 가능성은 NICM(66.7%)에 비해 ICM(94.4%)에서 유의하게 높았다.
• 역치 분포: 양성 환자 54명 중 유도 역치는 S2(n=4, 7.4%), S3(n=16, 29.6%), S4+(n=34, 63.0%)였다. 주목할 점은 NICM 환자 중 S2 수준에서 유도된 환자가 없었으며, 모든 NICM 유도는 S3 또는 S4+ 프로토콜을 필요로 했다는 것이다.
• 부정맥 부담: 12개월 동안 54명의 양성 환자 중 9명(16.7%)이 부정맥 에피소드를 경험하였다. 에피소드의 분포는 다음과 같았다:
  • S2 그룹: 0건 (0/4).
  • S3 그룹: 1건 (6.2%, 1/16).
  • S4+ 그룹: 8건 (23.5%, 8/34).
• 통계적 유의성: 더 공격적인 유도 프로토콜에 따라 사건 발생률이 증가하는 수치적 경향(S2 < S3 < S4+)에도 불구하고, 이는 통계적으로 유의하지 않았다(Chi-square p=0.20; Cochran–Armitage trend p=0.084).
• 원인별 차이: NICM 환자들은 ICM 환자들(11.8%)에 비해 높은 전체 사건 발생률(25.0%)을 보였다. ICM 하위 그룹 내에서는 4건의 모든 사건이 S4+ 그룹에서 발생하였다.
• 인구통계학적 특성: 연령과 LVEF는 사건을 경험한 환자와 경험하지 않은 환자를 유의하게 구별하지 못했다.

주요 기여 및 주장
본 연구는 구조적 심장 질환에서 "유도의 용이성"이 부정맥 위험과 역상관 관계를 갖는다는 기존의 임상적 직관에 도전한다. 저자들은 다음과 같이 주장한다:

1. 이진적 유도 가능성이 주요 표지자이다: 단형 VT의 유도 여부는 유도에 필요한 자극 프로토콜과 관계없이 부정맥 위험의 강력한 예측 인자이다 (12개월 시점의 사건 발생률 16.7%).
2. 역치는 결과를 예측하지 못한다: 특정 유도 역치(S2 vs. S3 vs. S4+)는 부정맥 사건의 부담을 예측하지 못했다. 가설과 달리, 가장 공격적인 프로토콜(S4+)을 필요로 하는 환자들이 단일 추가 자극으로 유도된 환자들보다 수치적으로 높은 사건 발생률을 보였다.
3. 기전적 차이: 저자들은 채널병증(예: Brugada 증후군)에서 유도의 용이성이 기질의 불안정성을 반영하는 것과 달리, 구조적 심근병증의 VT는 해부학적 회귀에 의해 구동된다고 상정한다. 명확하고 쉽게 유도되는 회로를 가진 환자는 자발적 사건이 드물 수 있는 반면, (S4+를 필요로 하는) 확산되고 이질적인 기질을 가진 환자는 실험실에서 유도하기는 더 어렵더라도 자발적 부정맥에 취약할 수 있다.
4. NICM에 대한 임상적 시사점: 본 연구 결과는 LVEF 기반 기준이 제한적인 사망 이득을 보인 집단(DANISH 임상시험 참조)인 NICM 환자들에게 PVS의 유용성을 뒷받ா한다. NICM에서 양성 PVS 결과는 25%의 사건 발생률과 연관되어 있어, 이 하위 집단에서 ICD 치료의 명확한 적응증을 시사한다.

의의 및 한계
본 논문은 PVS의 양성 여부 자체가, 유도에 필요한 추가 자극의 수와 관계없이, 회색 지대 심근병증 환자에게 실행 가능한 예후 신호 역할을 한다고 결론짓는다. 저자들은 유도에 필요한 추가 자극의 수를 근거로 임상적 결정을 완화하는 것에 반대한다.

연구는 다음과 같은 한계로 인해 주장의 겸손함을 인정한다:

• 표본 크기: 본 연구는 특히 S2 그룹(n=4)에 대해 통계적 검정력이 부족하였으며, 이로 인해 넓은 신뢰 구간과 관찰된 경향성의 통계적 유의성 결여를 초래하였다.
• 단일 센터 설계: 일반화에 제한이 있을 수 있다.
• 추적 관찰 기간: 12개월의 추적 관찰은 부정맥 궤적을 완전히 포착하기에 불충분할 수 있다.
• 음성 PVS 제외: 음성 PVS 환자를 추적 관찰하지 않아 민감도 및 특이도 계산이 불가능했다.

저자들은 이러한 관찰을 확인하고 부정맥 위험 평가에서 PVS의 역할을 정교화하기 위해 더 큰 규모의 다기관 연구가 필요하다고 주장한다.