Programmed Ventricular Stimulation Induction Threshold Does Not Predict Arrhythmic Burden in Ischemic and Non-Ischemic Cardiomyopathy: A Single- Center Prospective Registry

Technische Samenvatting: Geprogrammeerde Ventriculaire Stimulatie Inductiedrempel bij Cardiomyopathie

Probleemstelling
Plotselinge hartdood (SCD) blijft een primaire oorzaak van cardiovasculaire mortaliteit, met name bij patiënten met structurele hartziekte en een verminderde linker ventrikel ejectiefractie (LVEF). Hoewel een LVEF ≤35% de gevestigde drempelwaarde is voor primaire preventie met een implanteerbare cardioverter-defibrillator (ICD), bestaat er een aanzienlijke "grijze zone" voor patiënten met licht verminderde Lef (36–50%), onverklaarde syncope of niet-ischemische cardiomyopathie (NICM), waarbij de LVEF een minder betrouwbare voorspeller is. In deze populaties wordt Geprogrammeerde Ventriculaire Stimulatie (PVS) gebruikt om het myocardiale substraat te onderzoeken op induceerbare ventriculaire tachycardie (VT). Echter, er blijft een kritiek kennishiaat bestaan met betrekking tot de prognostische waarde van de inductiedrempel. Clinici opereren vaak vanuit de intuïtie dat patiënten die minder extrastimuli vereisen (bijv. een enkele extrastimulus, S2) een gevaarlijker substraat hebben dan patiënten die agressieve protocollen vereisen (bijv. drie extrastimuli, S4+). Deze hypothese, die gevalideerd is bij kanaalziekten zoals het Brugada-syndroom, is niet rigoureus getest in structurele cardiomyopathieën waar VT wordt gedreven door vaste anatomische re-entry.

Methodologie
De auteurs voerden een prospectieve, single-center observationele registratie uit in het Sismanogleio Algemeen Ziekenhuis in Athene, Griekenland, waarbij 66 opeenvolgende hartfalenpatiënten werden geïncludeerd die tussen januari 2024 en mei 2025 voor PVS werden verwezen. De cohort bestond uit patiënten met Ischemische Cardiomyopathie (ICM, n=36) en Niet-Ischemische Cardiomyopathie (NICM, n=30) die zich in de klinische grijze zone bevonden voor primaire preventie van een ICD.

• Stimulatieprotocol: PVS werd uitgevoerd met een hiërarchische aanpak vanuit de rechter ventrikeltip. Het protocol vorderde van een enkele extrastimulus (S2) naar dubbele (S3) en driedubbele (S4) extrastimuli, gevolgd door burst-pacing indien nodig. Anti-aritmische middelen werden vooraf aan de procedure uitgesteld.
• Classificatie: Een positieve test werd gedefinieerd als de inductie van aanhoudende monomorfe VT (≥30 seconden of hemodynamische compromis). Patiënten met positieve tests werden gecategoriseerd op basis van hun inductiedrempel: Laag (S2), Matig (S3), of Hoog (S4+).
• Follow-up: Alle patiënten met een positieve PVS ondergingen een ICD of CRT-D implantatie. Het primaire eindpunt was het voorkomen van een ventriculair aritmisch episode (aanhoudende VT die therapie vereiste of niet-aanhoudende VT/ATP) gedetecteerd tijdens device-interrogatie na 12 maanden.
• Statistische Analyse: Event rates werden vergeleken tussen drempelcategorieën met behulp van chi-kwadraattesten en de Cochran–Armitage trendtest om voor lineaire trends te controleren.

Belangrijkste Resultaten

• Induceerbaarheid: PVS slaagde erin om aanhoudende monomorfe VT te induceren bij 54 van de 66 patiënten (81,8%). De induceerbaarheid was significant hoger in ICM (94,4%) vergeleken met NICM (66,7%).
• Drempelverdeling: Onder de 54 positieve patiënten waren de inductiedrempels: S2 (n=4, 7,4%), S3 (n=16, 29,6%), en S4+ (n=34, 63,0%). Opvallend genoeg werd geen enkele NICM-patiënt geïnduceerd op het S2-niveau; alle NICM-inducties vereisten S3- of S4+-protocollen.
• Aritmische Last: Over een periode van 12 maanden ervoeren 9 van de 54 positieve patiënten (16,7%) aritmische episodes. De verdeling van de events was:
  • S2 Groep: 0 events (0/4).
  • S3 Groep: 1 event (6,2%, 1/16).
  • S4+ Groep: 8 events (23,5%, 8/34).
• Statistische Significantie: Ondanks de numerieke trend van toenemende event rates met meer agressieve inductieprotocollen (S2 < S3 < S4+), was de associatie niet statistisch significant (Chi-square p=0,20; Cochran–Armitage trend p=0,084).
• Etiologische Verschillen: NICM-patiënten vertoonden een hogere algehele event rate (25,0%) vergeleken met ICM-patiënten (11,8%). Binnen de ICM-subgroep vonden alle 4 de events plaats in de S4+ groep.
• Demografie: Leeftijd en LVEF maakten geen significant onderscheid tussen patiënten die wel versus geen events ervoeren.

Belangrijkste Bijdragen en Claims
De studie daagt de heersende klinische intuïtie uit dat de "gemakkelijkheid" van VT-inductie invers correleert met het aritmische risico in structurele hartziekten. De auteurs stellen het volgende:

1. Binaire Induceerbaarheid is de Primaire Marker: De aanwezigheid van induceerbare monomorfe VT is een robuuste voorspeller van het aritmische risico (16,7% event rate na 12 maanden), ongeacht het stimulatieprotocol dat nodig was voor inductie.
2. Drempel Voorspelt Geen Uitkomst: De specifieke inductiedrempel (S2 vs. S3 vs. S4+) voorspelde de last van de aritmische episodes niet. In tegenstelling tot de hypothese, hadden patiënten die de meest agressieve protocollen vereisten (S4+) numeriek hogere event rates dan patiënten die werden geïnduceerd met enkele extrastimuli.
3. Mechanistisch Onderscheid: De auteurs postuleren dat, in tegenstelling tot kanaalziekten (bijv. Brugada-syndroom) waarbij de gemak van inductie de instabiliteit van het substraat reflecteert, VT bij structurele cardiomyopathie wordt gedreven door anatomische re-entry. Een patiënt met een discrete, gemakkelijk induceerbare circuit kan mogelijk weinig spontane episodes hebben, terwijl een patiënt met een diffuus, heterogeen substraat (vereist S4+) ondanks de moeilijkere inductie in het lab vatbaar kan zijn voor spontane aritmie.
4. Klinische Implicaties voor NICM: De bevindingen ondersteunen het nut van PVS in NICM-patiënten, een groep waarbij LVEF-gebaseerde criteria beperkt mortaliteitsvoordeel hebben getoond (verwijzend naar de DANISH-trial). Een positieve PVS-uitslag in NICM was geassocieerd met een event rate van 25%, wat wijst op een duidelijke indicatie voor ICD-therapie in deze subgroep.

Betekenis en Beperkingen
Het artikel concludeert dat PVS-positiviteit op zichzelf, in plaats van de inductiedrempel, het actiebare prognostische signaal vormt voor ICD-implantatie bij patiënten met grijs-zone cardiomyopathie. De auteurs adviseren tegen het de-escaleren van klinische beslissingen op basis van het aantal extrastimuli dat nodig is voor inductie.

De studie erkent een zekere bescheidenheid in haar claims vanwege enkele beperkingen:

• Steekproefomvang: De studie was onderpowered, met name voor de S2-groep (n=4), wat resulteerde in brede betrouwbaarheidsintervallen en een gebrek aan statistische significantie voor de geobserveerde trends.
• Single-Center Design: De generaliseerbaarheid kan beperkt zijn.
• Follow-up Duur: Een follow-up van 12 maanden is mogelijk onvoldoende om het volledige aritmische traject te vatten.
• Exclusie van Negatieve PVS: De studie volgde patiënten met een negatieve PVS niet op, waardoor sensitiviteit- en specificiteitsberekeningen niet mogelijk waren.

De auteurs stellen dat grotere, multicenter studies met een langere follow-up noodzakelijk zijn om deze observaties te bevestigen en de rol van PVS bij de beoordeling van het aritmische risico te verfijnen.