Normative modeling in neuroimaging across psychiatric and neurological disorders: a systematic review and the NORMA reporting checklist

당신이 아이가 건강하게 성장하고 있는지 파악하려는 의사라고 상상해 보십시오. 지난 한 세기 동안, 당신은 단순히 "이 아이 그룹이 저 아이 그룹보다 키가 큰가?"라고 묻지 않았습니다. 대신 성장 곡선(growth chart)을 꺼내 들었습니다. 이 차트는 모든 연령과 성별에 대한 정상적인 키의 범위를 보여줍니다. 당신은 단순히 평균만을 보는 것이 아니라, 이 특정 아이가 곡선의 어디에 위치하는지를 봅니다. 만약 아이가 차트에서 크게 벗어나 있다면, 그것은 무언가 잘못되었을 수 있다는 단서가 됩니다. 이것이 바로 "규범적 모델링(normative modeling)"의 힘입니다.

수십 년 동안 뇌 과학자들은 정신 및 신경 질환(조현병이나 자폐증 등)을 이해하기 위해 환자 집단의 평균적인 뇌를 건강한 사람들의 평균적인 뇌와 비교해 왔습니다. 이는 마치 농구팀의 평균 키를 축구팀의 평균 키와 비교하는 것과 같습니다. 하지만 이 접근 방식에는 큰 결함이 있습니다. 집단의 모든 사람을 마치 동일한 존재인 것처럼 취급한다는 점입니다. 실제로 뇌는 복잡합니다. 같은 진단을 받은 두 사람이라도 뇌의 문제는 완전히 다를 수 있으며, 서로 다른 진단을 받은 두 사람이 동일한 뇌의 특이점을 공유할 수도 있습니다. "평균적인" 뇌는 당신 앞에 앉아 있는 그 사람만의 고유한 이야기를 가려버리는 경우가 많습니다. 이 논문은 결정적인 질문을 던집니다. 우리는 마침내 집단 간의 비교를 넘어 개인을 이해하는 단계로 나아갈 수 있을 것인가, 그리고 우리는 그것을 제대로 수행하고 있는가?

거시적 관점: 체계적 문헌 고찰

이 논문은 거대한 "체계적 문헌 고찰(systematic review)"입니다. 이는 기본적으로 매우 정밀한 보물 찾기와 같습니다. 나카지마 신이치로(Shinichiro Luke Nakajima)와 연구팀이 이끄는 저자들은 이 "성장 곡선" 접근 방식을 뇌에 적용하려고 시도한 모든 연구를 찾기 위해 과학 문헌을 샅샅이 뒤졌습니다. 그들은 2018년부터 2025년 초 사이에 발표된, 이 기준에 부합하는 122개의 연구를 찾아냈습니다.

그들이 발견한 현재 분야의 상태는 다음과 같습니다.

1. 도구가 점점 더 정교해지고 있다
과학자들은 수학적 도구를 업그레이드하고 있습니다. 과거에는 대부분의 연구가 가우시안 프로세스 회귀(Gaussian Process Regression, GPR)라는 방법을 사용했습니다. 하지만 최근 이 분야는 더 복잡하고 유연한 방법, 구체적으로는 **베이지안 회귀(Bayesian regression)**와 **분포 회귀(distributional regression)**로 이동했습니다. 이는 단순한 자를 사용하는 것에서, 사람들의 키뿐만 아니라 키의 변화량과 형태까지 측정할 수 있는 3D 스캐너로 업그레이드하는 것과 같습니다. 2024년까지 이러한 새로운 방법들이 연구의 거의 60%에서 사용되었습니다.

2. "참조 집단(Reference Group)"의 문제
뇌 성장 곡선을 만들기 위해서는 무엇이 "정상"인지 정의할 수 있는 거대하고 건강한 참조 집단이 필요합니다. 저자들은 일부 연구가 거대한 데이터셋(최대 77,157명!)을 사용했다는 것을 발견했지만, 중간값에 해당하는 연구들은 단 642명만을 사용했습니다. 이는 극단적인 사례들을 완벽하게 그려내기에는 다소 작은 규모입니다.
더 중요한 것은, 이 "지도"가 종종 편향되어 있다는 점입니다. 많은 연구자가 의존하는 가장 큰 데이터셋들은 주로 영국과 미국에서 왔으며 압도적으로 백인 중심입니다. 논문은 만약 당신의 참조 지도가 특정 유형의 사람들을 위해 주로 그려졌다면, "편차 점수(deviation scores, 환자가 지도에서 얼마나 벗어나 있는지)"가 다른 배경을 가진 사람들에게는 틀릴 수 있다고 지적합니다. 이는 성인을 위한 성장 곡선을 사용하여 유아를 측정하는 것과 같습니다. 수치는 "비정상"으로 보일 수 있지만, 그것은 단지 차트가 잘못된 집단을 위해 만들어졌기 때문입니다.

3. "블랙박스"로서의 검증
이것이 이 논문의 가장 큰 우려 사항입니다. 단지 멋진 모델을 만들었다고 해서 그것이 새로운 사람들에게도 작동한다는 뜻은 아닙니다. 저자들은 외부 검증(external validation)—즉, 다른 곳에서 온 완전히 새로운 건강한 사람들을 대상으로 모델을 테스트하는 것—이 보고된 연구는 단 **8%**에 불빙했다는 사실을 발견했습니다.
당신의 도시에서는 비를 완벽하게 예측하지만 이웃 마을에서는 테스트해 본 적이 없는 날씨 앱을 상상해 보십시오. 만약 당신이 그 앱을 옆 동네로 가져간다면, 그것이 작동할지 알 수 없습니다. 논문은 이러한 단계 없이는 우리가 발견한 "비정상적인" 뇌 점수가 실제인지 아니면 모델의 오류인지 확신할 수 없다고 제안합니다.

4. 누락된 세부 사항들
연구자들은 또한 많은 연구가 전체 이야기를 다 하지 못하고 있다는 점을 주목했습니다. 거의 모든 연구가 무엇을 연구하고 있는지는 보고했지만, 절반 미만이 자신들의 모델을 어떻게 구축했는지 또는 환자 집단이 정확히 누구인지에 대해 충분히 설명했습니다. 약물 복용을 고려했습니까? 다른 건강 문제를 확인했습니까? 이러한 세부 사항이 없다면 연구들을 서로 비교하거나 결과를 신뢰하기 어렵습니다.

해결책: NORMA 체크리스트
이 분야가 매우 빠르게 성장하고 있음에도 불구하고 보고 방식이 일관되지 않기 때문에, 저자들은 NORMA(NORmative Modeling Assessment)라고 불리는 새로운 도구를 만들었습니다. 이는 조종사의 비행 전 안전 점검 목록과 같은 18개 항목의 체크리스트입니다. 이는 연구자들이 다음 사항들에 대해 투명하게 공개하도록 강제합니다:

• 어떻게 참조 집단을 구축했는가.
• 서로 다른 스캐너나 병원 간의 차이를 어떻게 처리했는가.
• 모델을 어떻게 검증했는가.
• 환자를 위해 결과를 어떻게 해석했는가.

결론
논문은 개별적인 뇌 지도를 만드는 방법론은 점점 더 좋아지고 정교해지고 있지만, 그 기초는 여전히 불안정하다고 결론짓습니다. 기술은 의사들이 개인을 치료할 수 있도록 도울 준비가 되어 있지만, 데이터와 보고 표준은 아직 그 수준에 도달하지 못했습니다.

저자들은 더 크고 다양한 참조 집단을 확보하고 연구자들이 새로운 인구 집단에 대해 모델을 엄격하게 테스트(외부 검증)하기 전까지, 이러한 개별적인 "편차 점수"는 강력한 연구 도구로 취급되어야 하며, 아직 단독으로 임상적 결정을 내리는 도구로 사용되어서는 안 된다고 제안합니다. 우리는 엔진을 만들고 있지만, 도로로 나서기 전에 그 지도가 모두에게 정확한지 확인하는 과정이 여전히 필요합니다.