Normative modeling in neuroimaging across psychiatric and neurological disorders: a systematic review and the NORMA reporting checklist

あなたは、子供が健康に成長しているかどうかを見極めようとしている医師だと想像してください。1世紀以上にわたり、あなたは単に「このグループの子供たちは、あのグループよりも背が高いか？」と問うているのではありません。代わりに、成長曲線（グロースチャート）を取り出します。このチャートは、年齢と性別ごとの標準的な身長の範囲を示しています。あなたは平均値を見るだけでなく、「この特定の子供」が曲線上のどこに位置しているかを見ます。もしその子がチャートから大きく外れていれば、それは何かがうまくいっていない可能性を示す手がかりとなります。これが「規範的モデリング（normative modeling）」の力です。

何十年もの間、脳科学者たちは、精神・神経疾患（統合失調症や自閉症など）を理解するために、患者グループの「平均的な脳」を健康な人々の「平均的な脳」と比較しようとしてきました。それは、バスケットボールチームの平均身長と、サッカーチームの平均身長を比較するようなものです。しかし、このアプローチには大きな欠陥があります。それは、グループ内の全員をあたかも同じであるかのように扱ってしまうことです。実際には、脳は複雑で一様ではありません。同じ診断名を持つ二人であっても、脳の問題は全く異なる場合がありますし、異なる診断名を持つ二人であっても、脳の特性を共有している場合があります。「平均的な」脳は、目の前に座っている個人のユニークな物語を隠してしまうことが多いのです。この論文は、極めて重要な問いを投げかけています。「私たちはついに、グループの比較から個人の理解へと移行できるのか？ そして、私たちはそれを正しく行っているのだろうか？」

全体像：系統的レビュー

この論文は、大規模な「系統的レビュー」です。これは、いわば非常に詳細な宝探しのようなものです。中島慎一郎氏率いる研究チームは、この「脳の成長曲線」のアプローチを用いようとしたあらゆる研究を見つけ出すべく、科学文献を徹底的に調査しました。彼らは、2018年から2025年初頭にかけて発表された、この条件に合致する122の研究を見つけ出しました。

彼らが明らかにした、現在の分野の状況は以下の通りです。

1. ツールは高度化している
科学者たちは数学的ツールをアップグレードしています。かつて、ほとんどの研究はガウス過程回帰（GPR）と呼ばれる手法を使用していました。しかし最近では、より複雑で柔軟な手法、具体的にはベイズ回帰や分布回帰へとシフトしています。これは、単純な定規から、平均的な身長だけでなく、身長や形状のバラつきまでも測定できる3Dスキャナーへとアップグレードするようなものです。2024年までに、これらの新しい手法は研究の約60%で使用されるようになりました。

2. 「参照グループ」の問題
脳の成長曲線を作成するには、「正常」がどのようなものであるかを定義するための、巨大で健康な参照グループが必要です。著者らは、一部の研究では膨大なデータセット（最大77,157人！）を使用している一方で、研究の中央値はわずか642人であったことを発見しました。これは、極端なケースまで完璧にマッピングするには少し規模が小さいと言えます。
さらに重要なことに、その「地図」はしばしば偏っています。多くの研究者が依拠している最大のデータセットは、主にイギリスやアメリカに由来し、圧倒的に白人が中心です。論文は、もし参照用の地図が特定の人種向けに描かれている場合、その「偏差スコア（患者が地図からどれだけ外れているか）」は、他の背景を持つ人々に対しては誤ったものになる可能性があると指摘しています。それは、大人用の成長曲線を使って幼児を測定するようなものです。数値が「異常」に見えるかもしれませんが、それは単にそのチャートが間違ったグループ向けに作られているためなのです。

3. 「ブラックボックス」化された検証
これがこの論文の最大の懸ейです。精巧なモデルを構築したからといって、それが新しい人々に対しても機能するとは限りません。著者らは、外部妥当性の検証（全く別の場所の、新しい健康なグループを用いてモデルをテストすること）が報告されていたのは、わずか**8%**の研究であったことを明らかにしました。
ある都市では雨を完璧に予測できるけれど、隣の町では一度もテストされたことがない天気予報アプリを想像してみてください。そのアプリを隣の町に持っていったとき、それが機能するかどうかは分かりません。論文は、このステップがなければ、見出された「異常な」脳のスコアが、現実の現象なのか、それとも単なるモデルの不具合（グリッチ）なのかを確信できないと示唆しています。

4. 不足している詳細情報
研究者たちはまた、多くの研究が全容を伝えていないことにも気づきました。ほぼ全ての研究が「何を」研究しているかは報告していますが、モデルを「どのように」構築したか、あるいは患者グループが「具体的に誰」であるかを完全に説明しているものは半分にも満たない研究でした。薬の影響を考慮したのか？ 他の健康問題を確認したのか？ これらの詳細がなければ、研究同士を比較したり、結果を信頼したりすることは困難です。

解決策：NORMAチェックリスト
この分野が急速に発展している一方で、報告の仕方が一貫していないため、著者らはNORMA（NORmative Modeling Assessment）と呼ばれる新しいツールを作成しました。これは、パイロットの飛行前安全点検リストのような、18項目のチェックリストです。これにより、研究者は以下の点について透明性を確保することを求められます。

• どのように参照グループを構築したか。
• スキャナーや病院の違いをどのように処理したか。
• モデルをどのように検証したか。
• 患者に対して結果をどのように解釈したか。

結論
この論文は、これら個人の脳のマップを作成するための「手法」はより洗練され高度になっているものの、その「土台」はまだ不安定であると結論付けています。テクノロジーは医師が個人を治療するのを助ける準備ができていますが、データと報告基準がまだ追いついていません。

著者らは、より大規模で多様な参照グループが得られ、研究者が新しい集団に対してモデルを厳格にテスト（外部妥当性の検証）し始めるまでは、これらの個別の「偏差スコア」は、強力な研究ツールとしては扱えるものの、臨床的な意思決定を行うための独立したツールとしては、まだ未熟であると考えています。私たちはエンジンを組み立てている最中であり、路上に出る前に、その地図がすべての人にとって正確であることを確認する必要があります。