Multiplexed single cell transcriptomics optimizes mesodermal patterning and hemogenic endothelial output from murine embryonic stem cells
본 연구는 sci-Plex 단일 세포 전사체 분석 기술을 활용하여 Activin 및 BMP4 신호 전달 경로의 용량과 시간적 통합이 중배엽 패턴 형성 및 세포 운명 결정을 어떻게 조절하는지 밝힘으로써, 마우스 배아 줄기세포로부터 혈구 형성 내피세로의 생성을 최적화한다.
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발달 중인 모든 배아 내부에서는 세포들 사이에 조용하고 정밀한 대화가 이루어지며, 어떤 세포가 근육이 될지, 뼈가 될지, 그리고 생명을 유지하는 혈액이 될지를 결정합니다. 이 대화는 화학적 신호, 즉 세포에게 어디로 가야 할지 그리고 무엇이 되어야 할지를 알려주는 지침 역할을 하는 분자들을 통해 진행됩니다. 생명의 아주 초기 단계에서, 줄기세포라고 알려진 특정 세포 집단은 결국 심장과 혈액 시스템을 탄생시키는 조직인 중배엽으로 변해야 합니다. 과학자들은 이러한 화학적 신호의 농도가 중요하다는 것을 오래전부터 알고 있었습니다. 한 신호가 너무 많으면 세포를 심장 세포로 몰아붙일 수 있는 반면, 다른 양은 세포를 혈액 세포로 몰아붙일 수 있습니다. 그러나 이러한 신호들이 어떻게 섞이고 시간에 따라 변화하여 건강한 성인에게 필요한 특정 혈액 형성 세포를 만들어내는지 정확히 이해하는 것은 큰 과제였습니다. 실험실 접시에서 이러한 혈액 세포를 만드는 것은 매우 복잡하기 때문에 어려움이 있었으며, 연구자들은 살아있는 배아 내부에서 발견되는 정확한 조건을 재현하는 데 어려움을 겪었습니다.
프레드 허치 암 센터(Fred Hutch Cancer Center)와 워싱턴 대학교의 연구팀은 이 과정을 실시간으로 관찰할 수 있는 강력한 새로운 도구를 사용하여 중요한 진전을 이루었습니다. 그들은 신체 내의 어떤 세포 유형으로도 변할 수 있는 마우스 배아 줄기세포를 대상으로 연구했습니다. 한 번에 하나의 화학적 조건만을 테스트하는 대신, 그들은 sci-Plex라고 불리는 방법을 사용하여 수천 개의 세포를 두 가지 핵심 화학 신호인 Activin과 BMP4의 다양한 조합에 동시에 노출시켰습니다. 이 두 신호의 강도를 광범위하게 적용함으로써, 연구진은 세포가 모든 가능한 혼합물에 어떻게 반응하는지 관찰할 수 있었고, 개별 세포 수준에서 그 변화를 추적할 수 있었습니다. 이 접근 방식은 단순히 최종 결과뿐만 아니라, 줄기세포가 받는 신호의 정확한 양과 타이밍에 따라 자신의 운명을 어떻게 결정하는지에 대한 전체 여정을 볼 수 있게 해주었습니다.
연구진은 이러한 화학적 신호의 타이밍과 강도가 결정적이라는 사실을 발견했습니다. 그들은 Activin과 BMP4의 수준을 조절함으로써, 살아있는 마우스 배아에서 일어나는 현상을 모방하여 줄기세포를 특정 유형의 조직으로 유도할 수 있다는 것을 발견했습니다. 세포들이 높은 수준의 Activin과 중간 정도의 BMP4에 노출되었을 때, 세포들은 측판 중배엽(lateral plate mesoderm)이라고 불리는 유형의 조직이 될 가능성이 가장 높았습니다. 이 조직은 혈액 세포로 변할 수 있는 독특한 능력을 가진 특수한 혈관 내피 세포인 혈액 형성 내피(hemogenic endothelium)의 전구체를 포함하고 있기 때문에 매우 중요한 디딤돌이 됩니다. 연구는 이 특정 신호 조합이 세포 발달의 적절한 시점에 적용되었을 때, 가장 많은 수의 유망한 전구 세포를 생성한다는 것을 보여주ました.
추가적인 조사를 통해, 접시에서 생성된 세포들이 자연계에서 발견되는 두 가지 유형의 혈액 형성 세포, 즉 발달 초기 난황낭(yolk sac)에 나타나는 세포와 배아 본체 내부에서 형성되어 성인의 장기적인 혈액 줄기세포로 이어지는 세포를 밀접하게 닮아 있다는 것이 밝혀졌습니다. 연구진은 세포 표면의 특정 마커를 관찰함으로써 이 두 유형을 구별할 수 있었습니다. 그들은 난황낭 유형과 닮은 세포들은 LYVE1이라는 단백질을 발현하는 반면, 배아 내부 유형은 그렇지 않다는 것을 발견했습니다. 이러한 구분은 배아 내부 유형이 결국 혈액 재생의 표준인 조혈 줄기세포의 생성을 이끄는 것이기에 중요합니다. 연구팀은 레티노익 산(retinoic acid)이라는 물질을 추가하는 것이 세포를 더 성숙한 배아 내부 유형으로 전환하는 데 도움이 되는지 테스트했습니다. 그들은 이 물질을 추가하는 것이 난황낭 유사 세포의 수를 줄이고 배아 내부 유사 세포의 수를 증가시킨다는 것을 발견했으며, 이는 과정을 더욱 정교하게 만드는 방법을 제시합니다.
이러한 성공에도 불구하고, 연구진은 자신들이 아직 마우스에 이식되어 무기한 생존할 수 있는 완전히 기능적이고 오래 지속되는 혈액 줄기세포를 만들어낸 것은 아니라고 주의를 기울였습니다. 그들은 초기 전구체를 성공적으로 생성하고 이를 개선하는 조건을 찾아냈지만, 이 전구체들을 자연계에 존재하는 견고하고 자기 재생 능력이 있는 줄기세포로 바꾸는 마지막 단계는 여전히 장애물로 남아 있습니다. 연구는 살아있는 배아에서 이 최종 변형에 필수적인 것으로 알려진 특정 유전자들이 접시에서 배양된 세포들에서는 결핍되었거나 매우 낮게 나타났음을 강조했습니다. 이는 실험실 환경이 자연적인 설정에 존재하는 몇 가지 핵심적인 요소나 타이밍 신호를 여전히 놓치고 있음을 시사합니다.
이 연구의 가치는 그것이 제공하는 지도에 있습니다. 연구진은 sci-Plex 방법을 사용하여 서로 다른 용량의 화학적 신호가 세포의 결정을 어떻게 영향을 미치는지 보여주는 상세한 가이드를 만들었습니다. 이 지도는 과학자들이 비슷해 보이지만 서로 다른 운명을 가진 세포들 사이의 미묘한 차이를 볼 수 있게 해줍니다. 이는 접시에서 혈액 줄기세포를 만드는 경로가 단일한 직선이 아니라, 신호의 타이밍과 강도가 결과를 결정하는 복잡한 풍경임을 확인시켜 줍니다. 이 연구는 이식 가능한 혈액 줄기세포를 배양하는 문제를 해결했다고 주장하는 것이 아니라, 그 목표에 더 가까워지는 방법에 대한 명확하고 데이터에 기반한 로드맵을 제공합니다. 올바른 전구 세포의 생성을 선호하는 정확한 조건을 이해함으로써, 향후 연구는 임상적으로 사용될 준비가 된 진정한 혈액 줄기세포를 생산하기 위해 누락된 조각들을 채우는 데 집중할 수 있습니다.
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