Multiplexed single cell transcriptomics optimizes mesodermal patterning and hemogenic endothelial output from murine embryonic stem cells
Este estudio utiliza la transcriptómica de célula única sci-Plex para optimizar la generación de células endoteliales hemogénicas a partir de células madre embrionarias murinas al revelar cómo la dosis y la integración temporal de las vías de señalización de Activina y BMP4 gobiernan el patrón mesodérmico y las decisiones del destino celular.
Artículo original bajo licencia CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). Esta es una explicación generada por IA de un preprint que no ha sido revisado por pares. No es consejo médico. No tome decisiones de salud basándose en este contenido. Leer descargo de responsabilidad completo
Dentro de cada embrión en desarrollo, tiene lugar una conversación silenciosa y precisa entre las células, decidiendo cuál se convertirá en músculo, cuál en hueso y cuál en la sangre que sostiene la vida. Esta conversación se lleva a cabo mediante señales químicas, moléculas que actúan como instrucciones, diciéndole a una célula hacia dónde ir y en qué convertirse. En las etapas muy tempranas de la vida, un grupo específico de células conocido como células madre debe transformarse en un tipo de tejido llamado mesodermo, que eventualmente da origen al corazón y al sistema sanguíneo. Los científicos han sabido durante mucho tiempo que la concentración de estas señales químicas es importante; demasiado de una señal podría empujar a una célula a convertirse en una célula cardíaca, mientras que una cantidad diferente podría empujarla a convertirse en sangre. Sin embargo, comprender exactamente cómo estas señales se mezclan y cambian con el tiempo para crear las células formadoras de sangre específicas necesarias para un adulto sano ha sido un desafío importante. Crear estas células sanguíneas en una placa de laboratorio ha resultado difícil porque el proceso es muy complejo, y los investigadores han luchado por replicar las condiciones exactas que se encuentran dentro de un embrión vivo.
Un equipo de investigadores del Fred Hutch Cancer Center y la Universidad de Washington ha dado un paso significativo hacia adelante utilizando una nueva y poderosa herramienta para observar este proceso desarrollarse en tiempo real. Trabajaron con células madre embrionarias de ratón, que son capaces de convertirse en cualquier tipo de célula del cuerpo. En lugar de probar una condición química a la vez, utilizaron un método llamado sci-Plex, que les permite exponer miles de células a muchas combinaciones diferentes de dos señales químicas clave simultáneamente. Estas señales son conocidas como Activina y BMP4. Al aplicar una amplia gama de intensidades de estas dos señales a las células madre, los investigadores pudieron observar cómo respondían las células a cada mezcla posible, rastreando sus cambios al nivel de células individuales. Este enfoque les permitió ver no solo el resultado final, sino todo el viaje de cómo una célula madre decide su destino basándose en la cantidad precisa y el tiempo de las señales que recibe.
Los investigadores descubrieron que el tiempo y la fuerza de estas señales químicas son críticos. Encontraron que, al ajustar los niveles de Activina y BMP4, podían guiar a las células madre para que se convirtieran en tipos específicos de tejido que imitan lo que sucede en un embrión de ratón vivo. Cuando las células fueron expuestas a niveles altos de Activina y una cantidad moderada de BMP4, era más probable que se convirtieran en un tipo de tejido llamado mesodermo de placa lateral. Este tejido es un escalón crucial porque contiene los precursores del endotelio hemogénico, que son células de vasos sanguíneos especiales que tienen la capacidad única de convertirse en células sanguíneas. El estudio mostró que esta combinación específica de señales, aplicada en el momento adecuado del desarrollo de las células, produjo la mayor cantidad de estas prometedoras células precursoras.
Investigaciones adicionales revelaron que las células generadas en la placa se asemejaban estrechamente a dos tipos diferentes de células formadoras de sangre que se encuentran en la naturaleza: aquellas que aparecen en el saco vitelino durante el desarrollo temprano y aquellas que se forman dentro del embrión propiamente dicho, que son los precursores de las células madre sanguíneas de larga duración que se encuentran en los adultos. Los investigadores pudieron distinguir entre estos dos tipos observando marcadores específicos en la superficie de las células. Encontraron que las células que se asemejaban al tipo del saco vitelino expresaban una proteína llamada LYVE1, mientras que las células que se asemejaban al tipo del interior del embrión no la expresaban. Esta distinción es importante porque el tipo del interior del embrión es el que eventualmente conduce a la creación de células madre hematopoyéticas, el estándar de oro para la regeneración de la sangre. El equipo también probó si añadir una sustancia llamada ácido retinoico podía ayudar a desplazar las células hacia el tipo más maduro, el del interior del embrión. Encontraron que la adición de esta sustancia efectivamente redujo el número de células similares al saco vitelino y aumentó el número de las células similares al interior del embrión, sugiriendo una forma de refinar aún más el proceso.
A pesar de estos éxitos, los investigadores fueron cuidadosos al señalar que aún no habían creado células madre sanguíneas totalmente funcionales y de larga duración que pudieran ser trasplantadas a un ratón y sobrevivir indefinidamente. Aunque lograron generar los precursores tempranos y mejorar las condiciones para crearlos, el paso final de convertir estos precursores en las células madre robustas y autorrenovables que se encuentran en la naturaleza sigue siendo un obstáculo. El estudio destacó que ciertos genes, que se sabe son esenciales para esta transformación final en un embrión vivo, estaban ausentes o eran muy bajos en las células cultivadas en la placa. Esto sugiere que el entorno de laboratorio todavía carece de algunos ingredientes clave o señales de tiempo que están presentes en el entorno natural.
El valor de este trabajo reside en el mapa que proporciona. Al utilizar el método sci-Plex, los investigadores crearon una guía detallada que muestra exactamente cómo diferentes dosis de señales químicas influyen en las decisiones celulares. Este mapa permite a los científicos ver las sutiles diferencias entre células que parecen similares pero tienen destinos diferentes. Confirma que el camino para crear células madre sanguíneas en una placa no es una sola línea recta, sino un paisaje complejo donde el tiempo y la fuerza de las señales determinan el resultado. El estudio no pretende haber resuelto el problema de cultivar células madre sanguíneas trasplantables, pero ofrece una hoja de ruta clara y basada en datos sobre cómo acercarse a ese objetivo. Al comprender las condiciones precisas que favorecen la creación de los tipos correctos de células precursoras, la investigación futura puede centrarse en completar las piezas faltantes para producir, eventualmente, células madre sanguíneas que estén verdaderamente listas para su uso clínico.
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