Age Acceleration and Mortality Risk Constitute Distinct Dimensions of Organ Aging
40만 명 이상의 UK Biobank 참여자를 대상으로 14개 장기에 걸친 다중 오믹스 기반의 장기 특이적 노화 시계를 개발함으로써, 본 연구는 연대기적 연령 가속과 사망 위험이 서로 분리된 분자 및 유전적 구조를 가진 별개의 생물학적 차원을 나타낸다는 점을 입증하였으며, 이를 통해 기존의 단일 목적 모델보다 더 정밀하고 장기별로 해결된 위험 평가 및 표적 개입을 가능하게 한다.
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노화는 신체의 모든 부분이 동일한 속도로 느려지는 단일하고 균일한 과정이 아닙니다. 우리 모두는 해를 거듭하며 나이를 먹지만, 내부 장기는 서로 다른 속도와 서로 다른 생물학적 경로를 통해 퇴화합니다. 어떤 장기는 특정 질병으로 인해 빠르게 마모될 수 있는 반면, 어떤 장기는 동일한 사람의 몸 안에서도 비교적 튼튼하게 유지될 수 있습니다. 수십 년 동안 과학자들은 혈액 내 분자 표지자를 기반으로 사람의 몸이 실제로 얼마나 늙었는지를 추정하는 수학적 모델인 '시계(clocks)'를 사용하여 이러한 생물학적 마모와 손상을 측정하려고 노력해 왔습니다. 전통적으로 이 시계들은 두 가지 중 하나를 예측하도록 훈련되었습니다. 즉, 실제 연령에 비해 사람이 얼마나 더 빨리 늙고 있는지, 또는 사망할 가능성이 얼마나 높은지입니다. 그러나 새로운 연구는 이 두 가지 목표, 즉 노화 속도를 측정하는 것과 사망 위험을 측정하는 것이 사실 완전히 다른 두 가지 생물학적 실체를 추적하고 있다는 점을 시사합니다.
홍콩 대학교, 상하이 교통 대학교, 그리고 순얏센 대학교의 연구진은 장기가 더 빨리 노화되게 만드는 생물학적 신호가 그 장기의 기능 부전 및 사망을 초래할 가능성을 높이는 신호와 동일한지 테스트하기 위해 연구를 진행했습니다. 이들은 방대한 의료 데이터베이스인 UK 바이오뱅크(UK Biobank)의 400,000명 이상의 참가자 데이터를 분석했습니다. 연구진은 신체를 하나의 전체로 보는 대신, 뇌, 심장, 신장, 간, 전립선을 포함한 14개의 개별적이고 매우 상세한 시계를 구축했습니다. 이 시계들을 최대한 정확하게 만들기 위해, 그들은 단 한 가지 유형의 데이터에만 의존하지 않았습니다. 그들은 혈액 속에 떠다니는 단백질 목록, 대사에 관여하는 작은 분자 목록, 그리고 표준 임상 혈액 검사를 결합하여 세 가지 서로 다른 층위의 생물학적 정보를 통합했습니다. 이러한 다층적 접근 방식 덕분에 연구진은 이전 연구들보다 각 장기 내부에서 일어나고 있는 일을 훨씬 더 풍부한 관점에서 바라볼 수 있었습니다.
연구팀은 이 14개의 장기 시계를 세 가지 다른 방식으로 훈련시켰습니다. 첫 번째 유형은 장기가 실제 연령에 비해 얼마나 더 빨리 노화되는지를 예측하려 했습니다. 두 번째 유형은 신장 시계의 경우 신부전, 심장 시계의 경우 심부전과 같이 특정 장기의 문제로 인한 사망을 구체적으로 예측하도록 훈련되었습니다. 세 번째 유형은 어떤 장기가 원인이든 상관없이 모든 원인에 의한 사망을 예측하도록 훈련되었습니다. 이 세 가지 서로 다른 훈련 방법을 비교함으로써, 연구진은 근본적인 차이를 발견했습니다. 특정 장기로 인한 사망을 예측하도록 훈련된 시계는 일반적인 노화 속도를 예측하는 시계와 매우 달랐습니다. 실제로, 어떤 장기는 빠르게 노화되고 있음에도 불구하고 반드시 사망 직전의 상태에 있는 것은 아니었으며, 반대로 어떤 장기는 고전적인 급속 노화의 징후를 보이지 않으면서도 사망을 초래할 높은 위험을 안고 있을 수도 있었습니다.
이러한 차이는 연구진이 전립선을 관찰했을 때 가장 명확해졌습니다. '모든 원인에 의한 사망(all-cause death)'을 훈련 목표로 사용했던 이전 연구들에서는 전립선의 노화 신호가 거의 보이지 않았습니다. 이는 전립선암이 흔하기는 하지만, 심장 질환이나 뇌졸중과 비교했을 때 전체 사망에서 차지하는 비율이 상대적으로 작기 때문입니다. 모델이 모든 원인에 의한 사망을 예측하도록 훈련되면, 가장 흔한 사망 원인들의 강력한 신호가 덜 흔한 원인들의 약한 신호를 압도하게 됩니다. 그러나 연구진이 전립선 관련 사망만을 탐색하도록 시계를 훈련했을 때, 강력한 신호가 나타났습니다. 이 특화된 시계는 전립선암의 발병을 강력하게 예측할 수 있었던 반면, 일반적인 '모든 원인에 의한' 시계는 이를 전혀 포착하지 못했습니다. 저자들이 '전립선 역설(prostate paradox)'이라고 부르는 이 현상은, 모델을 훈련할 때 단일한 일반적 목표를 사용하는 것이 중요한 장기 특이적 위험을 숨길 수 있다는 점을 입증했습니다.
또한 이 연구는 이 두 가지 유형의 노화 뒤에 숨겨진 유전적 지침이 구별된다는 점을 밝혀냈습니다. 연구진은 참가자들의 DNA를 스캔하여 어떤 유전자가 빠른 노화와 연결되어 있고, 어떤 유전자가 장기 특이적 사망과 연결되어 있는지 조사했습니다. 그 결과, 장기를 빠르게 노화시키는 유전자는 사망 위험을 높이는 유전자와 크게 다르다는 것을 발견했습니다. 예를 들어, 지방 및 지질 대사와 관련된 유전 변이는 장기가 얼마나 빨리 노화되는지와 밀접하게 연관되어 있었던 반면, 면역 반응이나 단백질 분비와 관련된 특정 장기 부전과 관련된 유전자들은 사망 위험과 연관되어 있었습니다. 이는 장기의 느리고 꾸준한 마모와 손상을 책임지는 생물학적 기제와 치명적인 장기 부전을 촉발하는 기제가 서로 다르다는 것을 의미합니다.
두 가지 차원을 분리함으로써, 연구진은 장기 부전의 조기 경보 시스템 역할을 하는 특정 생물학적 표지자들을 식별할 수 있었습니다. 연구진은 세포 스트레스를 알리는 GDF15와 심장 기능과 관련된 NPPB와 같은 혈중 특정 단백질이 사망 위험의 핵심 지표라는 것을 발견했습니다. 이러한 표지자들은 일반적인 노화만을 살펴보는 모델에서는 종종 놓치곤 했던 것들입니다. 또한 연구는 이러한 장기 특이적 위험이 혈액 내 단백질이나 대사 물질을 측정하지 않고도 유전적 점수만으로 예측될 수 있음을 보여주었습니다. 이는 향에 의사들이 간단한 유전 검사를 통해 증상이 나타나기 훨씬 전부터 환자의 특정 장기 중 어느 곳이 기능 부전의 위험이 높은지 식별할 수 있을 것임을 시사합니다.
이 연구 결과는 노화가 하나의 숫자로 측정될 수 있는 단일하고 통일된 과정이라는 기존의 오랜 견해에 도전합니다. 대신, 신체는 각자의 타임라인과 위험 요소를 가진 별개의 시스템들의 집합체로 보입니다. 어떤 장기는 느리게 노화되고 있지만 여전히 갑작스럽고 치명적인 기능 부전에 취약할 수 있으며, 반대로 빠르게 노화되고 있음에도 오랫동안 안정적인 상태를 유지할 수도 있습니다. 연구는 우리가 질병과 관련된 노화를 진정으로 이해하고 예방하기 위해서는 신체를 하나의 단위로 취급하는 것을 멈추고, 각 장기의 독립적인 노화 궤적을 살펴보기 시작해야 한다고 결론짓습니다. 이러한 접근 방식은 전신에 일률적인 전략을 적용하는 대신, 위험이 있는 특정 장기를 겨냥한 정밀한 의료를 가능하게 합니다.
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