Immune intratumoral microenvironment differences between sexes in colorectal tumors

대장암은 남성과 여성을 똑같이 대우하지 않는 질병입니다. 수십 년 동안 의사들과 과학자들은 남성이 이 유형의 암에 걸릴 가능성이 더 높고, 종종 여성보다 더 힘든 싸움을 치르게 된다는 사실을 주목해 왔습니다. 식단이나 흡연과 같은 생활 습istance 방식이 역할을 하기도 하지만, 그것이 전부는 아닙니다. 그 이면에는 성별 간의 생물학적 차이에 뿌리를 둔 더 깊은 무언가가 작용하고 있습니다. 신체의 내부 방어 부대인 면역 체계는 남성과 여성에서 다르게 작동합니다. 일반적으로 여성은 위협에 대해 더 강력하고 공격적인 반응을 보이는 반면, 남성은 종종 더 완화된 반응을 보입니다. 이 연구는 남성 쥐와 여성 쥐의 면역 방어 체계가 어떻게 다르게 행동하는지 살펴보고, 왜 이 질병이 한쪽 성별에서 더 공격적으로 진행되는지를 밝혀내기 위해 종양 내부를 들여다보는 것을 목표로 했습니다.

연구진은 인간에게서 만성 염증이 어떻게 암으로 이어질 수 있는지를 모방하는 과정인, 잘 확립된 방법을 사용하여 쥐에게 대장 종양을 생성했습니다. 그들은 남녀 쥐 모두에게 결장의 내벽을 손상시키는 화학 물질을 처리한 후, 염증을 유발하는 물질을 주기적으로 투여했습니다. 이 조합은 종양의 성장을 확실하게 유발합니다. 종양이 발달한 후, 연구팀은 쥐를 조사하여 조직의 표면과 내부 깊숙한 곳에서 어떤 일이 일어나고 있는지 확인했습니다. 한눈에 봐도 차이는 명확했습니다. 수컷 쥐는 훨씬 더 많은 종양을 가졌으며, 그 종양들은 암컷에서 발견된 것보다 현저히 컸습니다. 하지만 연구진은 단순히 크기와 숫자만을 알고 싶었던 것이 아닙니다. 그들은 손상의 질과 성장을 둘러싼 세포 환경을 이해해야 했습니다.

현미경으로 조직을 관찰했을 때, 이야기는 더욱 구체적이 되었습니다. 수컷 쥐의 종양은 단순히 크기만 큰 것이 아니라 구조적으로도 더 위험했습니다. 수컷 쥐는 공격적인 암으로 변할 위험이 높은 것으로 알려진 손가락 모양의 병변, 즉 융모상 병변(villous lesions)을 더 많이 나타냈습니다. 또한, 수컷의 종양은 가장 흔하고 심각한 형태의 대장암인 선암종(adenocarcinoma)의 발생률이 훨씬 높았습니다. 반면, 암컷 쥐의 종양은 구조적으로 덜 심각했습니다. 이는 숙주의 생물학적 성별이 종양이 얼마나 많이 형성될 뿐만 아니라, 얼마나 공격적이고 위험해지는지에도 영향을 미친다는 점을 확인시켜 주었습니다.

이러한 현상이 왜 발생하는지 이해하기 위해, 연구팀은 종양 내부의 미세한 세계를 들여다보며 그곳에 모여든 다양한 유형의 면역 세포들을 세었습니다. 그들은 수컷 쥐에서 뚜렷한 패턴을 발견했습니다. 수컷의 종양은 대식세포(macrophages)로 가득 차 있었는데, 이 맥락에서 이 세포들은 암과 싸우기보다는 오히려 암의 성장을 돕는 것처럼 보였습니다. 이 세포들은 특정 화학적 신호인 CCL-2라는 메신저 분자에 의해 종양으로 끌려왔으며, 이 분자는 수컷 쥐에서 높은 농도로 발견되었습니다. 연구진은 또한 수컷 종양에서 감마 델타 T 세포(gamma-delta T cells)라고 알려진 특정 유형의 T 세포가 증가했다는 점에도 주목했습니다. 이 세포들은 때때로 암과 싸우는 데 도움을 줄 수 있지만, 대식세포 및 높은 수준의 CCL-2와 함께 존재하는 이곳에서의 존재는 종양의 확장을 지원하는 환경임을 시사했습니다.

암컷 쥐는 다른 이야기를 들려주었습니다. 암컷의 종양은 다른 종류의 면역 군대로 채워져 있었습니다. 수컷에서 보이는 종양 촉진 세포 대신, 암컷의 종양은 비정상적인 세포를 찾아내 파괴하도록 훈련된 세포인 세포독성 림프구(cytotoxic lymphocytes)로 가득 차 있었습니다. 또한 암컷은 항체를 생성하고 암에 대한 표적 공격을 조율하는 역할을 하는 B 세포와 형질 세포(plasma cells)의 수가 더 많았습니다. 이러한 위협을 제거하도록 설계된 세포들의 강력한 존재는 암컷의 면역 체계가 더 효과적인 방어를 구축하여 종양의 부담을 낮추고 조직 손상을 완화하고 있음을 시사합니다.

차이점은 종양 부위 자체에만 국한되지 않았습니다. 연구진이 신체의 나머지 부분, 특히 비장과 장 근처의 림통을 조사했을 때, 전신 면역 지형 또한 성별에 따라 다르다는 것을 발견했습니다. 수컷 쥐는 종양 내부에서 일어나는 일과 마찬가지로 혈액 내에 CCL-2라는 화학적 메신저 수치가 더 높았습니다. 또한 그들은 또 다른 염증 분자인 IL-1 beta의 수치도 더 높았습니다. 비장에서 암컷 쥐는 수컷에 비해 특정 면역 세포의 수치가 낮았지만, 이는 아마도 종양 부위에서의 특정한 전투를 위해 자원을 보존하려는 다른 전략의 일부로 보였습니다. 이 데이터는 수컷 쥐의 온몸이 종양 성장에 유리한 상태에 있는 반면, 암컷의 몸은 암에 더 적대적인 태세를 유지하고 있음을 시사합니다.

이러한 발견은 명확한 결론을 가리킵니다: 환자의 생물학적 성별은 대장암이 자라는 환경을 근본적으로 결정합니다. 수컷 쥐의 경우, 면역 체계가 세포와 화학 물질을 모집함으로써 의도치 않게 암을 돕는 것처럼 보입니다. 암컷 쥐의 경우, 면역 체계는 질병과 싸우는 데 더 적극적으로 참여하고 있습니다. 이 연구는 대장암 치료가 '원 사이즈 핏 올(one-size-fits-all)' 방식이 되어서는 안 된다는 점을 강조합니다. 이러한 깊은 생물학적 차이를 이해하는 것은 의사들이 현재 종양의 번창을 돕고 있는 특정 면역 경로를 표적으로 삼아 남성에게 더 효과적인 치료법을 개발하고, 동시에 여성의 반응에서 보이는 자연적인 강점을 활용하여 모든 사람의 결과를 개선하는 데 도움을 줄 수 있습니다.