Immune intratumoral microenvironment differences between sexes in colorectal tumors

Darmkanker is een ziekte die mannen en vrouwen niet op dezelfde manier behandelt. Decennialang hebben artsen en wetenschappers opgemerkt dat mannen een grotere kans hebben om dit type kanker te ontwikkelen en er vaak een zwaardere strijd tegen moeten leveren dan vrouwen. Hoewel levensstijlkeuzes zoals dieet en roken een rol spelen, vertellen zij niet het hele verhaal. Er is iets diepers aan de hand, geworteld in de biologische verschillen tussen de seksen. Het immuunsysteem, de interne verdedigingsmacht van het lichaam, werkt anders in mannen en vrouwen. Over het algemeen reageren vrouwen met een sterkere en agressievere respons op bedreigingen, terwijl mannen vaak een meer ingetogen reactie vertonen. Deze studie zette zich in om in de tumoren zelf te kijken naar hoe deze immuunverdedigingen zich verschillend gedragen in mannelijke en vrouwelijke muizen, in de hoop te ontdekken waarom de ziekte bij het een agressiever verloopt dan bij het ander.

Onderzoekers gebruikten een goed gevestigde methode om colorectale tumoren in muizen te creëren, een proces dat de manier nabootst waarop chronische ontsteking bij mensen tot kanker kan leiden. Ze behandelden zowel mannelijke als vrouwelijke muizen met een chemische stof die het voering van de dikke darm beschadigt, gevolgd door cycli van een stof die ontsteking veroorzaakt. Deze combinatie triggert betrouwbaar de groei van tumoren. Zodra de tumoren waren ontwikkeld, onderzochten het team de muizen om te zien wat er gebeurde aan het oppervlak en diep in het weefsel. In eerste instantie was het verschil duidelijk: de mannelijke muizen hadden veel meer tumoren, en die tumoren waren aanzienlijk groter dan die bij de vrouwtjes. Maar de onderzoekers wilden meer weten dan alleen grootte en aantal; ze wilden de kwaliteit van de schade en de cellulaire omgeving rond de groei begrijpen.

Wanneer ze het weefsel onder een microscoop bekeken, werd het verhaal nog specifieker. De tumoren in de mannelijke muizen waren niet alleen groter, maar ook gevaarlijker in hun structuur. De mannelijke muizen ontwikkelden een hoger aantal laesies met een vingerachtige vorm, bekend als villoze laesies, die bekend staan om een hoger risico op het uitgroeien tot agressieve kanker. Bovendien vertoonden de tumoren van de mannelijke muizen een veel hoger percentage adenocarcinoom, de meest voorkomende en ernstige vorm van colorectale kanker. In contrast hiermee waren de tumoren in de vrouwelijke muizen minder ernstig van structuur. Dit bevestigde dat het biologische geslacht van de gastheer niet alleen invloed heeft op hoeveel tumoren er ontstaan, maar ook op hoe agressief en gevaarlijk ze worden.

Om te begrijpen waarom dit gebeurt, staarden het team in de microscopische wereld binnenin de tumoren en telden ze de verschillende soorten immuuncellen die daar waren verzameld. Ze vonden een duidelijk patroon in de mannelijke muizen. Hun tumoren waren overvol met macrofagen, een type immuuncel dat in deze context eerder de groei van de kanker leek te helpen dan deze te bestrijden. Deze cellen werden door de tumor aangetrokken door een specifiek chemisch signaal, een boodschappermolecuul genaamd CCL-2, dat in hoge concentraties aanwezig was in de mannelijke muizen. De onderzoekers merkten ook een toename op van een specifiek type T-cel, bekend als gamma-delta T-cellen, in de tumoren van de mannelijke muizen. Hoewel deze cellen soms kunnen helpen bij het bestrijden van kanker, suggereerde hun aanwezigheid hier, samen met de macrofagen en de hoge niveaus van CCL-2, een omgeving die de expansie van de tumor ondersteunde.

De vrouwelijke muizen vertelden een ander verhaal. Hun tumoren waren gevuld met een ander soort immuunleger. In plaats van de pro-tumorcellen die bij de mannen werden gezien, waren de vrouwelijke tumoren zwaar geïnfiltreerd door cytotoxische lymfocyten, wat cellen zijn die getraind zijn om abnormale cellen op te zoeken en te vernietigen. De vrouwtjes hadden ook hogere aantallen B-cellen en plasmacellen, die verantwoordelijk zijn voor de productie van antilichamen en het coördineren van een gerichte aanval tegen de kanker. De robuuste aanwezigheid van cellen die ontworpen zijn om de dreiging te elimineren, suggereert dat het immuunsysteem van de vrouwtjes een effectievere verdediging opbouwde, waardoor de tumorlast lager en de weefselschade minder ernstig bleef.

De verschillen beperkten zich niet tot de tumorlocatie zelf. Wanneer de onderzoekers naar de rest van het lichaam keken, specifelijk de milt en de lymfeklieren nabij de darm, vonden ze dat het systemische immuunlandschap ook per geslacht varieerde. De mannelijke muizen hadden hogere niveaus van het chemische boodschapperstofje CCL-2 circulered in hun bloed, wat de situatie binnen de tumor weerspiegelde. Ze hadden ook hogere niveaus van een ander ontstekingsmolecuul, IL-1 bèta. In de milt vertoonden de vrouwelijke muizen lagere niveaus van bepaalde immuuncellen vergeleken met de mannetjes, maar dit leek deel uit te maken van een andere strategie, misschien om middelen te sparen voor de specifieke strijd op de tumorlocatie. De gegevens suggereren dat het gehele lichaam van de mannelijke muis zich in een staat bevindt die tumorgroei bevordert, terwijl het vrouwelijke lichaam een houding aanneemt die vijandiger is tegenover de kanker.

Deze bevindingen wijzen op een duidelijke conclusie: het biologische geslacht van de patiënt vormt fundamenteel de omgeving waarin colorectale kanker groeit. Bij de mannelijke muizen lijkt het immuunsysteem onbedoeld de kanker te helpen door de werving van cellen en chemicaliën die de groei van de tumor ondersteunen. Bij de vrouwelijke muizen is het immuunsysteem actiever betrokken bij het bestrijden van de ziekte. Dit onderzoek benadrukt dat de behandeling van colorectale kanker geen 'one-size-fits-all'-benadering kan zijn. Het begrijpen van deze diepe biologische verschillen zou artsen kunnen helpen bij het ontwikkelen van behandelingen die beter werken voor mannen door de specifieke immuunpaden aan te pakken die momenteel hun tumoren laten gedijen, terwijl ze ook de natuurlijke sterktes van de vrouwelijke respons benutten om de resultaten voor iedereen te verbeteren.