Integrative genomic analyses reveal regional and cellular convergence between uterine fibroids and endometriosis

여성에게 가장 흔하게 나타나는 두 가지 부인과 질환은 자궁근종과 자궁내막증입니다. 자궁근종은 자궁 벽 내에서 발생하는 평활근 조직의 양성 종양으로, 흔히 과다 출혈과 통증을 유발합니다. 자궁내막증은 자궁 내막과 유사한 조직이 자궁 외부에 자라는 질환으로, 만성 통증과 불임을 초라합니다. 이 두 질환은 생식 시스템의 서로 다른 부위에 영향을 미치고 현미경 상으로도 다르게 보이지만, 놀라운 유사점을 공유합니다. 두 질환 모두 에스트로겐에 의해 유도되며 가족력을 보이는 경향이 있다는 점입니다. 수십 년 동안 과학자들은 여성의 유전적 구성이 두 질환의 발병 위험에 영향을 미친다는 것과, 두 질환이 종종 같은 가족 내에서 함께 나타난다는 사실을 알고 있었습니다. 그러나 이러한 유전적 연결의 정확한 본질은 여전히 미스터리로 남아 있었습니다. 두 질환이 광범위하고 일반적인 유전적 취약성을 공유하는 것인지, 아니면 특정하고 중첩되는 DNA 영역에 위험이 집중되어 있는 것인지가 불분명했습니다. 이러한 구분을 이해하는 것은 매우 중요한데, 왜냐하면 이 조건들이 서로 다른 곳에서 나타나는 본질적으로 같은 문제인지, 아니면 몇 가지 공통된 위험 요인을 공유하는 별개의 질환인지를 결정하기 때문입니다.

연구팀은 수천 명의 여성의 유전 설계도를 조사함으로써 이 수수께끼를 풀기 위해 나섰습니다. 그들은 자궁근종 환자 31,000명 이상과 자궁내막증 환자 15,000명 이상의 정보를 포함한 방대한 핀란드 연구 데이터를 분석했습니다. 과학자들은 이 여성들의 DNA를 인간 유전적 변이의 방대한 참조 라이브러리와 비교함으로써, 유전자 수준에서 두 질환이 얼마나 겹치는지 측정할 수 있었습니다. 그들의 첫 번째 주요 발견은 많은 이들이 짐작은 했으나 정확히 측정해 본 적은 없는 사실을 확인해 주었습니다. 즉, 두 질환 사이에는 중간 정도의 양(+)의 유전적 연관성이 존재한다는 것입니다. 이는 동일한 공통 유전 변이 세트가 두 질환 모두의 위험에 기여하지만, 그 연결이 절대적인 것은 아님을 의미합니다. 즉, 두 질환은 서로 관련되어 있지만, 똑같은 쌍둥자는 아니라는 것입니다.

더 깊이 파고들기 위해, 연구진은 유전체(게놈)를 수천 개의 작고 독립적인 영역으로 나누어 어디에서 중첩이 가장 강하게 나타나는지 조사했습니다. 그들은 공유되는 유전적 위험이 유전체 전체에 고르게 퍼져 있지 않다는 것을 발견했습니다. 대신, 그 위험은 16개의 특정 영역에 집중되어 있었습니다. 이 특정 영역들에서 두 질환의 유전적 신호는 같은 방향을 가리켰으며, 이는 이 DNA 구역들이 두 질환이 수렴하는 핵심 허브임을 시사합니다. 이 16개 영역 외에서 두 질환의 유전적 구조는 크게 갈라지며, 각 질환은 자신만의 고유한 위험 유전 세트를 가지고 있습니다. 이 결과는 두 질환이 단일하고 균일한 유전적 메커니즘에 의해 구동된다는 생각을 반박합니다. 대신, 이들은 특정 위치에서의 공유된 취약성과 다른 곳에서의 질환 특이적 요인이 혼합된 형태를 띠고 있습니다.

연구는 이 16개의 공유 영역 내에 위치한 유전자들에 주목했습니다. 유전적 신호를 그것이 영향을 미치는 유전자별로 그룹화하는 방법을 사용하여, 연구진은 자궁근근종과 자궁내막증 모두와 유의미하게 연관된 10개의 특정 유전자를 식별했습니다. 이 10개 유전자 중 7개는 앞서 확인한 16개의 고위험 영역 내에서 발견되었으며, 강력한 수렴 신호를 만들어냈습니다. 이 유전자들은 호르몬 신호 전달 및 생식 조직의 발달과 같은 과정에 관여합니다. 결정적으로, 연구진은 이 10개의 유전자가 공유되기는 하지만, 각 질환을 유발하는 대다수의 유전자는 해당 질환에만 고유하다는 사실을 발견했습니다. 자궁근종에만 연결된 유전자는 137개였고, 자궁내막증에만 연결된 유전자는 28개였으며, 이는 두 질환이 기초는 공유할지라도 매우 다른 구조적 지지대 위에 구축되어 있음을 강조합니다.

공유된 유전자들이 실제로 체내에서 무엇을 하는지 이해하기 위해, 연구팀은 세포 유형별로 이들이 어떻게 행동하는지 살펴보았습니다. 그들은 조직의 혼합물이 아닌 개별 세포 단위에서 유전자 활동을 볼 수 있는 단일 세포 연구 데이터를 분석했습니다. 이 분석을 통해 공유된 유전적 위험이 기질 세포(stromal cells)에 집중되어 있다는 사실이 밝혀졌습니다. 기질 세포는 장기의 구조적 틀을 제공하고 조직이 호르몬에 어떻게 반응하는지에 핵심적인 역할을 하는 결합 조직 세포입니다. 이 결과는 자궁근종과 자궁내막증 사이의 공통된 실타래가 호르몬에 반응하는 이러한 결합 조직 내의 공유된 취약성이라는 점을 시사합니다. 자궁근종은 평활근 함량이 높은 것으로 알려져 있고 자궁내막증은 염증성 성격이 강한 것으로 알려져 있지만, 유전 데이터는 두 질환의 위험이 시작되는 공통의 토대로서 기질 세포를 지목하고 있습니다.

마지막으로, 연구진은 이러한 공유 영역 내의 구체적인 DNA 변이를 조사하여 단일한 유전적 변화가 두 질환 모두의 위험을 설명할 수 있는지 확인했습니다. 그들은 결과가 더 복잡하다는 것을 발견했습니다. 몇몇 핵심 영역에서 유전적 신호는 하나의 단일 돌연변이에 의한 것이 아니라, 서로 밀접하게 연관된 여러 변이의 클러스터에 의해 발생합니다. 이러한 대립유전자 복잡성(allelic complexity)은 두 질환 사이의 관계가 단순히 "하나의 유전자가 두 질환을 만든다"는 모델로 축소될 수 없음을 의미합니다. 유전적 구조는 정교하며, 다양한 변이의 조합이 추가적인 연구 없이는 풀어내기 어려운 방식으로 위험에 기여하고 있습니다.

요약하자면, 이 연구는 자궁근종과 자궁내막증의 관계에 대해 미묘하고 정교한 그림을 그려줍니다. 두 질환은 동일한 질환도 아니지만, 완전히 무관한 것도 아닙니다. 이들은 유전체의 특정 영역에 집중되어 있으며 호르몬 반응성 결합 조직의 생물학을 중심으로 하는 중간 정도의 유전적 연결을 공유합니다. 그러나 이러한 공유된 감수성은 각 질환을 별도로 정의하는 방대한 양의 고유한 유전적 구조와 함께 나타납니다. 이 연구는 이 두 가지 흔한 질환이 어디에서 겹치고 어디에서 갈라지는지에 대한 명확한 지도를 제공하며, 각 질환을 유발하는 구체적인 생물학적 메커니즘을 이해하기 위한 기초를 마련해 줍니다. 공유된 기질 맥락과 수렴하는 특정 영역을 식별함으로써, 과학자들은 이제 이 질환들이 어떻게 발생하는지, 그리고 향후 어떻게 치료될 수 있는지 이해하기 위한 더 정밀한 목표를 갖게 되었습니다.