Integrative genomic analyses reveal regional and cellular convergence between uterine fibroids and endometriosis

女性に最も多く見られる婦人科疾患のうちの2つは、子宮筋腫と子宮内膜症です。子宮筋腫は、子宮壁の中に発生する平滑筋からなる良性の腫瘍であり、しばしば過多月経や痛みを引き起こします。一方、子宮内膜症は、子宮の内層に似た組織が子宮の外で増殖することで起こり、慢性的な痛みや不妊症をもたらします。これらは生殖器の異なる部位に影響を及ぼし、顕微鏡下での見た目も異なりますが、驚くほど似通った特徴を共有しています。それは、両者がエストロゲンによって引き起こされ、家族内で発症しやすい傾向があることです。数十年にわたり、科学者たちは女性の遺伝的構成がこれら両方の疾患の発症リスクに影響を与えること、そしてこれら2つの疾患が同じ家族の中で併発することが多いことを知ってきました。しかし、その正確な遺伝的つながりの性質は、長らく謎のままでした。これら2つの疾患が、広範で一般的な遺伝的脆弱性を共有しているのか、それともリスクがDNAの特定の重複する領域に集中しているのかという点が不明確だったのです。この区別を理解することは極めて重要です。なぜなら、それがこれら2つの疾患が「異なる場所で発現している本質的に同じ問題」なのか、それとも「いくつかの共通するリスク因子を共有しているだけの、異なる疾患」なのかを決定づけるからです。

研究チームは、数千人の女性の遺伝的設計図を調査することで、このパズルを解こうと試みました。彼らは、3万1,000人以上の子宮筋腫患者と1万5,000人以上の子宮内膜症患者の情報を含む、フィンランドの膨大な研究データを分析しました。これらの女性のDNAを、人類の遺伝的変異に関する膨大なリファレンス・ライブラリと比較することで、科学者たちは遺伝子のレベルでどの程度両疾患が重なっているかを測定することができました。彼らの最初の主要な発見は、多くの人が疑いながらも正確には測定できていなかった事実、すなわち、これら2つの疾患の間には中程度の正の遺伝的関連性があることを裏付けました。これは、同じ一連の一般的な遺伝的変異が両方の疾患のリスクに寄与していることを意味しますが、その結びつきは絶対的なものではありません。つまり、疾患同士は関連していますが、決して「一卵性双生児」のように同一のものではないということです。

さらに深く掘り下げるため、研究者たちはゲノムを数千の小さく独立した領域に分割し、どこで重複が最も強くなるかを調べました。その結果、共有される遺伝的リスクはゲノム全体に均一に広がっているのではなく、16の特定の領域に集中していることが判明しました。これらの特定の領域では、両疾患の遺伝的シグナルが同じ方向を向いており、これらのDNAのポケットが2つの疾患が収束する重要なハブであることを示唆しています。これら16の領域の外側では、2つの疾患の遺伝的構造は大きく乖離しており、それぞれの疾患が独自の固有のリスク遺伝セットを持っています。この発見は、これら2つの疾患が単一の均一な遺伝的メカニズムによって駆動されているという考えを否定するものです。むしろ、これらは特定の場所における共有された脆弱性と、他の場所における疾患特有の要因が混ざり合ったものとして存在しています。

研究は次に、これら16の共有領域内に位置する遺伝子へと焦点を移しました。遺伝的シグナルが影響を与える遺伝ごとにグループ化する手法を用いて、研究者たちは子宮筋腫と子宮内膜症の両方に有意に関連する10個の特定の遺伝子を特定しました。これら10個のうち7個の遺伝子は、先ほど特定された16の高リスク領域内に存在しており、強力な収束シグナルを作り出していました。これらの遺伝子は、ホルモンシグナル伝達や生殖組織の発達といったプロセスに関与しています。極めて重要なことに、研究者たちはこれら10個の遺伝子は共有されているものの、各疾患を駆動する遺伝子の大部分は、その特定の疾患に固有のものであることを見出しました。子宮筋腫にのみ関連する遺伝子は137個、子宮内膜症にのみ関連する遺伝子は28個あり、これらは、疾患同士が基礎を共有していても、その上に築かれている構造的支持体は非常に異なっていることを浮き彫りにしました。

共有された遺伝子が体内で実際にどのような働きをしているのかを理解するために、チームはそれらが異なる種類の細胞内でどのように振る舞うかに注目しました。彼らは、混合組織全体ではなく個々の細胞における遺伝子活動を見ることができるシングルセル解析のデータを用いました。この解析により、共有される遺伝的リスクはストロマ細胞（間質細胞）に強く集中していることが明らかになりました。ストロマ細胞とは、臓器の構造的枠組みを提供し、組織がホルモンにどのように反応するかにおいて重要な役割を果たす結合組織細胞のことです。この知見は、子宮筋腫が平滑筋含有量で知られ、子宮内膜症が炎症性の性質を持つ一方で、共通の糸となるのは、ホルモンに反応するこれらの結合組織における共有された脆弱性であることを示唆しています。つまり、子宮筋腫と子宮内膜症の共通項は、両疾患のリスクが始まる根源としての、基礎となるストロマ細胞にあると考えられます。

最後に、研究者たちは共有領域内の特定のDNA変異を調査し、単一の遺伝的変化が両疾患のリスクを説明できるかどうかを確認しました。その結果、状況はより複雑であることが分かりました。いくつかの主要な領域において、遺伝的シグナルは単一の変異によるものではなく、互いに密接に関連した複数の変異のクラスターによって引き起こされていました。このアレル（対立遺伝子）の複雑さは、これら2つの疾患の関係が、単純な「一つの遺伝子が二つの疾患を引き起こす」というモデルに還元できないことを意味しています。遺伝的構造は複雑であり、さまざまな変異の組み合わせが、さらなる研究なしには解きほぐすことが困難な方法でリスクに寄与しているのです。

要約すると、本研究は子宮筋腫と子宮内膜症の関係について、極めて微細な実像を描き出しています。これらは同じ疾患でもなければ、全く無関係なものでもありません。両者は、ゲノムの特定の領域に集中し、ホルモン応答性の結合組織の生物学を中心とした、中程度の遺伝的つながりを共有しています。しかし、この共有された感受性は、それぞれの疾患を個別に定義する膨大な固有の遺伝的構造を伴っています。本研究は、これら2つの一般的な疾患がどこで重なり、どこで分かれるのかを示す明確な地図を提供し、それぞれの疾患を駆動する具体的な生物学的メカニズムを理解するための基盤を提示しました。共有されたストロマの文脈と収束する特定の領域を特定したことで、科学者たちは今、これらの疾患がどのように発達し、将来どのように治療されるべきかを理解するための、より精密な標的を手にしたのです。