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Neoplasm Reports in Patients with Multiple Sclerosis Treated with Disease-Modifying Therapies: An Analysis of the EudraVigilance Database

EudraVigilance 데이터베이스를 분석한 결과, 미토사이드론(mitoxantrone)이 암 관련 이상사례에서 뚜렷한 불균형성을 보인 것을 제외하면 대부분의 다발성 경화증 질병 조절 치료제는 종양 보고 증가와 유의미한 연관성이 없는 것으로 나타났다.

원저자: R. Kułakowski, M. Chrzanowski, I . Rosciszewska-Żukowska, M. Niewada, D. Mirowska-Guzel

게시일 2026-10-14

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CC BY 4.0

원저자: R. Kułakowski, M. Chrzanowski, I . Rosciszewska-Żukowska, M. Niewada, D. Mirowska-Guzel

원본 논문은 CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/) 라이선스로 제공됩니다. ✨ 이것은 아래 논문에 대한 AI 생성 설명입니다. 저자가 작성하거나 승인한 것이 아닙니다. 기술적 정확성을 위해서는 원본 논문을 참조하세요. 전체 면책 조항 읽기

다발성 경화증은 신체의 면역 체계가 뇌와 척수의 신경을 보호하는 막을 실수로 공격하여, 광범위한 신체적 및 인지적 어려움을 초래하는 질환입니다. 수십 년 동안 의료계는 이 과도한 면역 반응을 진정시키고 질병의 진행을 늦추며 재발 빈도를 줄이기 위해 질병 조절 요법이라 불리는 일련의 약물에 의존해 왔습니다. 그러나 이러한 약물들은 면역 체계를 억제함으로써 작용하기 때문에, 오랫동안 하나의 의문이 남아 있었습니다. 즉, 신체의 방어력을 반드시 낮춰야 하는 이 과정이 의도치 않게 암과 같은 다른 심각한 건강 문제의 문을 열어줄 수 있는가 하는 점이었습니다. 더 강력하고 새로운 치료제들이 등장함에 따라, 약을 복용하는 환자뿐만 아니라 이를 처방하는 의사와 그들에게 의지하는 가족들을 위해서도 이들의 장기적인 안전성 프로필을 이해하는 것이 점점 더 시급한 과제가 되었습니다.

이러한 우려를 해결하기 위해 폴란드의 연구진은 수백만 명의 환자로부터 발생한 이상 사례에 대한 자발적 보고를 수집하는 거대한 범유럽 데이터베이스를 활용했습니다. EudraVigilance라고 알려진 이 데이터베이스는 의사와 환자가 약물 복용 후 발생하는 예상치 못한 건강 문제를 보고할 수 있는 방대한 실세계 기록부 역할을 합니다. 연구진은 2024년 4월까지 수집된 데이터를 샅샅이 조사하며, 다양한 질병 조절 요법을 치료받고 있는 다발성 경화증 환자들에게서 종양 또는 암가 보고된 사례를 구체적으로 살펴보았습니다. 그들의 목표는 특정 약물이 암을 유발한다는 것을 증명하는 것이 아니라, 특정 약물이 우연히 발생할 수 있는 수준보다 훨씬 더 자주 암 사례와 함께 보고되는지를 확인하여 정밀 조사가 필요한 신호를 포착하는 것이었습니다.

이 분석은 오래된 주사제부터 최신 경구용 약물 및 단클론 항체에 이르기까지 광범위한 치료법을 포함한 수천 건의 보고를 다루었습니다. 연구진은 질병 조절 요법과 신생물(조직의 새롭고 비정상적인 성장을 뜻하는 의학 용어로, 양성 또는 악성일 수 있음)을 연결하는 12,000건 이상의 보고를 식별했습니다. 연구진이 서로 다른 약물 간의 보고 빈도를 비교했을 때, 대부분의 현대적 치료제에 대해서는 결과가 대체로 안심할 만한 수준이었습니다. 현재 다발성 경화증 관리에 사용되는 대부분의 약물은 해당 그룹 내의 다른 약물들과 비교했을 때 암 보고와 연관되어 있다는 패턴을 보이지 않았습니다. 이러한 결과는 이 치료제들이 일반 환자군에게 본질적으로 암 위험을 높이지 않는다는 광범위한 과학적 합의와 일치합니다.

그러나 이 연구는 나머지 결과들 사이에서 명확하게 눈에 띄는 한 가지 중요한 예외를 발견했습니다. 연구진은 2000년대 초 유럽에서 승인된 미토잔트론(mitoxantrone)이라는 약물이 뚜렷하고 강력한 신호를 보인다는 것을 발견했습니다. 데이터에 따르면 미토잔트론과 관련된 종양 보고는 분석된 다른 모든 다발성 경화증 치료제들에 비해 불균형적으로 높았습니다. 심장 손상과 같은 다른 심각한 장기적 위험 때문에 현재는 거의 사용되지 않는 이 약물은, 신생물과의 실제적인 연관성을 시사하는 모든 통계적 기준을 충족한 유일한 약물이었습니다.

다른 약물들의 경우, 상황은 좀 더 미묘했지만 궁극적으로는 덜 우려스러웠습니다. 핑골리모드(fingolimod), 인터페론 베타-1a(interferon beta-1a), 나탈리주맙(natalizumab), 오크렐리주맙(ocrelizumab), 그리고 미토잔트론을 포함한 다섯 가지 약물은 평균보다 약간 높은 수치의 암 보고를 보였으나, 확정적인 안전성 신호라고 선언하기 위한 엄격한 임계치를 충족하지는 못했습니다. 예를 들어, 핑골리모드와 인터페론 베타-1a는 보고율이 다소 높았지만, 인과 관계를 확정할 만큼 통계적 근거가 강력하지 않았습니다. 연구진은 이 약물들을 사용하는 환자들이 종종 지속적이고 세심한 의료 감독 하에 있기 때문에, 일반 인구에서는 간과될 수 있는 암이 더 잘 발견될 수 있다고 언급했습니다. 이러한 집중적인 모니터링과 더불어, 다발성 경화증 환자들이 종종 고령이거나 질병을 오래 앓아온 경우가 많다는 사실은 상황을 복잡하게 만들 수 있는데, 이는 연령 자체가 암의 주요 위험 요인이기 때문입니다.

또한 이 연구는 데이터베이스의 한계점을 강조했습니다. 보고가 자발적이며 다양한 출처에서 오기 때문에, 정확히 얼마나 많은 사람이 각 약물을 복용했는지, 그리고 모든 환자의 연령과 건강 이력을 완벽하게 일치시키는 것은 불가능합니다. 따라서 이 데이터가 특정 약물이 암을 유발한다는 것을 증명할 수는 없지만, 의사들이 어디를 더 주의 깊게 살펴봐야 하는지는 짚어줄 수 있습니다. 연구진은 현재의 증거가 대부분의 현대적 치료제가 암 위험 측면에서 안전하다는 것을 시사하지만, 이러한 약물의 특성상 장기적인 모니터링이 필수적이라고 강조했습니다. 환자 수가 증가하고 새로운 치료제가 도입됨에 따라, 실세계 데이터의 지속적인 흐름은 치료의 이점이 위험보다 계속해서 앞서도록 보장하는 가장 가치 있는 도구가 됩니다.

결론적으로, 유럽의 안전 데이터를 검토한 이번 대규모 연구는 명확한 메시지를 전달합니다. 다발성 경화증 환자들이 의존하는 대다수의 질병 조절 요법은 암 보고의 증가를 유발하지 않는 것으로 보입니다. 주목할 만한 예외인 미토잔트론은 엄격한 안전 모니터링의 중요성을 상기시켜 주지만, 이것이 더 널리 사용되는 최신 약물들의 안전성 프로필에 의구심을 던지는 것은 아닙니다. 이 연구 결과는 의사와 환자가 질병을 앓고 있는 이들의 장기적인 건강에 계속 주의를 기울이는 한, 현재의 치료 환경이 안전하다는 것을 시사합니다.

기술 요약: 질병 조절 치료제를 투여받는 다발성 경화증 환자의 종양 보고

문제 제기
다발성 경화증(MS)은 전 세계적으로 약 290만 명에게 영향을 미치는 중추 신경계의 만성 염증성 탈수초 질환이다. 수많은 고효능 질병 조절 치료제(DMT)의 도입은 재발률을 유의하게 감소시키고 질병 진행을 늦추었으나, 이들의 면역 억제 특성은 잠재적인 발암 위험에 대한 우려를 불러일으켰다. 이전 연구 및 메타 분석 결과는 MS 환자의 전반적인 암 위험에 대해 결정적이지 않거나 상충되는 결과를 보여주었으나, 특정 약제들은 특히 뇌 및 요로 암의 발생률을 높이는 것으로 의심되어 왔다. 또한, 고령화되는 MS 인구와 동반 질환의 존재는 약물 안전성 평가를 복잡하게 만든다. 임상 시험에서는 고령 환자나 질병 기간이 긴 환자를 제외하는 경우가 많으므로, 확장되는 다양한 DMT와 관련된 실질적인 발암 위험을 평가하기 위한 강력한 시판 후 조사(post-marketing surveillance)가 필요하다.

방법론
본 연구는 유럽 의약품청(EMA)의 이상 약물 반응(ADR) 모니터링 시스템인 EudraVigilance 데이터베이스를 사용하여 약물 감시 분석을 수행하였다. 데이터셋에는 2024년 4월 말까지 수집된 보고서가 포함되었다.

데이터 범위: 분석은 MS DMT와 관련된 종양(양성, 악성 및 미지 종양 포함)에 관한 자발적 보고에 초점을 맞추었다. 검색에는 광범위한 종양성 질환(예: 암종, 림프종, 백혈병, 육종)을 포괄하는 의약품 규제 활동을 위한 의학 용어 사전(MedDi) 용어가 활용되었다.
분석된 약물군: 본 연구는 다섯 가지 주요 범주의 DMT에 대한 보고를 평가하였다: 인터페론(베타-1a, 베타-1b, 페길레이션된 형태), 푸마레이트(디메틸푸마레이트), 스핑고신-1-인산(S1P) 수용체 조절제(핑골리모드, 오자니모드, 시포니모드, 포네시모드), 단클론 항체(오크렐리주맙, 오파투무맙, 나탈리주맙, 알렘투주맙), 그리고 기타 약제(글라티라머 아세테이트, 테리플루노마이드, 클라드리빈, 미토잔트론).
통계적 접근법: 본 연구는 잠재적 안전성 신호를 식별하기 위해 불균형 분석(disproportionality analysis)을 채택하였다. 계산된 주요 지표는 다음과 같다:
- 보고 오즈비(Reporting Odds Ratio, ROR): $(a/c) / (b/d)$ 로 계산되며, 여기서 $a$ 는 관심 약물의 종양 보고 건수, $b$ 는 해당 약물의 기타 보고 건수, $c$ 는 타 약물의 종양 보고 건수, $d$ 는 타 약물의 기타 보고 건수이다.
- 비례 보고 비율(Proportional Reporting Ratio, PRR): $[a/(a+b)] / [c/(c+d)]$ 로 계산된다.
- 카이제곱( $\chi^2$ ) 검정: 통계적 유의성을 평가하기 위해 사용되었다.
신호 탐지 기준: "양성 신호"는 다음 다섯 가지 사전 정의된 기준을 동시에 충족하는 것으로 엄격히 정의되었다:
1. PRR $\ge$ 2
2. 보고된 사례 수 ( $a$ ) $\ge$ 3
3. $\chi^2$ 값 $\ge$ 4
4. ROR 하한 95% 신뢰 구간(CI) > 1
5. ROR > 1
한계점: 본 연구는 과소 보고, 노출된 총 인구수를 알 수 없어 발생률을 계산할 수 없는 점, 수출된 데이터 내 연령 계층화의 세밀함 부족 등 자발적 보고 시스템의 내재적 한계를 인정하였다.

주요 결과
분석 결과, MS DMT와 관련된 종양 관련 ADR 보고는 총 12,565건이었다. 인구 통계적 분포는 남녀 비율이 약 0.27로 나타났으며, 이는 여성에게 더 높은 유병률을 보이는 MS의 특성을 반영한다.

미토잔트론(Mitoxantrone): 이 약제는 다섯 가지 신호 탐지 기준을 모두 충족한 유일한 약물로, 종양 보고에서 강한 불균형을 나타냈다.
- ROR: 8.63 (95% CI: 7.29–10.20)
- PRR: 5.55
- $\chi^2$ : 952.26
- 총 종양 보고 건수: 전체 ADR 597건 중 241건.
ROR이 높은 기타 약제: 다섯 가지 DMT는 ROR 기반 기준(ROR > 1이며 하한 95% CI > 1이고 보고 건수가 3건 이상)을 충족했으나, PRR 임계값( $\ge$ $\geq$ 2) 또는 "양성 신호"에 필요한 다른 플래그를 충족하지 못했다:
- 핑골리모드: ROR = 1.50 (95% CI: 1.42–1.58), PRR = 1.45.
- 인터페론 베타-1a: ROR = 1.35 (95% CI: 1.29–1.40), PRR = 1.31.
- 나탈리주맙: ROL = 1.29 (95% CI: 1.23–1.35), PRR = 1.26.
- 오크렐리주맙: ROR = 1.09 (95% CI: 1.01–1.17), PRR = 1.08.
보고가 감소된 약제: 디메틸푸마레이트, 클라드리빈, 시포니모드, 인터페론 베타-1b, 글라티라머 아세테이트, 알렘투주맙, 오자니모드, 테리플루노마이드, 오파투무맙, 포네시모드를 포함한 여러 약물은 ROR 값이 1 미만으로 나타났으며, 이는 대조군 대비 종양 보고의 불균형한 증가가 없음을 시사한다.

의의 및 주장
본 논문은 EudraVigilance 데이터베이스를 기준으로 할 때, 미토잔트론이라는 주목할 만한 예외를 제외하고는 MS에 사용되는 대부분의 DMT가 종양 보고의 유의한 증가와 관련이 없다고 결론짓는다.

미토잔트론: 본 연구는 미토잔트론에 대한 종양 보고의 뚜렷한 불균형을 확인하였으며, 이는 치료 관련 급성 백혈병 및 심독성을 포함한 알려진 심각한 장기 합병증과 일치한다. 저자들은 이 약물이 이러한 위험성 때문에 현재 임상 현장에서 드물게 사용되지만, 데이터베이스 내에서 신호가 여전히 강력하게 남아 있다고 언급하였다.
기타 DMT: 핑골리모드, 인터페론 베타-1a, 나탈리주맙, 오크렐리주맙과 같은 약제의 경우 ROR이 약간 상승했으나, "양성 안전성 신호"(특히 PRR $\ge$ 2 임계값)를 충족하는 엄격한 기준을 통과하지 못했다. 저자들은 이러한 결과가 발암 위험의 증가를 확증하는 것이 아니라 지속적인 모니터링의 필요성을 나타내는 것이라고 제언하였다.
실제 환경 맥락: 본 연구는 자발적 보고 데이터가 임상 시험에서 드러나지 않을 수 있는 드물거나 장기적인 이상 사례를 탐지하는 데 있어 시판 후 조사로서 매우 중요하다는 점을 강조한다. 저자들은 관찰된 신호가 확립된 인과관계가 아닌 보고 패턴을 반영한다는 점을 주의하며, 환자의 연령, 질병 기간, MS 코호트의 증가된 의료 감시 등의 요인이 보고율에 영향을 미칠 수 있다고 경고한다.

저자들은 본 연구의 결과가 DMT가 일반적으로 MS 환자의 전반적인 암 위험을 높이지 않는다는 최근의 체계적 문헌 고찰 결과와 일치한다고 주장하면서도, 클래스 수준의 메타 분석 결과가 미토잔트론과 같은 특정 약제와 관련된 위험을 가릴 수 있음을 강조하였다. 본 연구는 MS 치료 환경이 진화함에 따라 지속적인 약물 감사의 필요성을 역설한다.

기술 요약: 질병 조절 치료제를 투여받는 다발성 경화증 환자의 종양 보고

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