Comparing and Contrasting Individual-Based and Continuum Models of Within-Host Tuberculosis

인간의 폐 내부에서는 끊임없이 소리 없는 전쟁이 벌어지고 있습니다. 결핵을 일으키는 박테리아가 몸속으로 들어오면, 이들은 단순히 균일한 액체 속에서 무작정 증식하는 것이 아닙니다. 대신, 이들은 면역 세포들로 이루어진 복잡하고 붐비는 풍경에 맞닥뜨리게 됩니다. 신체의 방어군 역할을 하는 이 세포들은 침입자 주변에 모여 육아종(granuloma)이라 불리는 조밀하고 구조화된 집단을 형성합니다. 이 전투의 결과—신체가 감염을 제거하느냐, 아니면 박테리아가 수년간 지속되느냐—는 이 세포들이 자신들의 즉각적인 주변 환경에 어떻게 움직이고, 상호작용하며, 반응하는지에 크게 달려 있습니다. 폐 조직은 위치가 중요한 물리적 공간이기 때문에, 과학자들은 이러한 역학을 이해하기 위해 컴퓨터 모델을 구축하려고 오랫동안 노력해 왔습니다. 그러나 이러한 모델을 구축하는 데는 두 가지 매우 다른 방법이 있습니다. 한 가지 접근 방식은 면역 체계를 마치 파이프를 통해 흐르는 물처럼 매끄럽고 연속적인 흐름으로 취급하여, 개별 세포들을 커다란 집단으로 평균화하는 것입니다. 또 다른 접근 방식인 개별 기반 모델(individual-based model)은 모든 단일 세포를 각자의 위치, 각자의 이력, 그리고 언제 움직이거나 공격할지에 대한 자신만의 무작위적인 선택을 가진 별개의 행위자로 취급합니다.

한 연구팀은 단일 숙주 내에서의 결핵 감염을 시뮬레이션하는 이 두 가지 매우 다른 방식을 비교하기 위해 연구를 시작했습니다. 그들은 매끄럽고 평균화된 모델이 붐비는 공간에서 싸우는 개별 세포들의 무질서하고 혼란스러운 현실을 진정으로 포착할 수 있는지 알고 싶었습니다. 이를 위해 그들은 모든 박테리아와 면역 세포를 각각의 독립된 개체로 추적하는 새로운 단순화된 버전의 컴퓨터 모델을 구축했습니다. 그런 다음 동일한 규칙으로부터 두 번째 모델을 수학적으로 도출했는데, 이번에는 세포들을 연속적인 밀도로 취급하도록 강제하여 모든 개별적인 세부 사항을 매끄럽게 다듬었습니다. 동일한 시작 조건(동일한 수의 박테리아와 면역 세포를 동일한 위치에 배치)을 가지고 두 모델을 나란히 실행함으로써, 그들은 각 버전에서 감염이 어떻게 전개되는지 관찰하고 어디에서 이야기가 일치하고 어디에서 갈라지는지를 확인할 수 있었습니다.

연구진은 감염 발생 후 몇 시간이 경과한 것을 나타내는 96시간 동안 시뮬레이션을 실행했습니다. 그들은 열 가지의 서로 다른 시작 시나리오를 테스트했으며, 각 시나리오에 대해 생명의 자연스러운 무작위성을 고려하여 개별 기반 모델을 네 번 실행한 반면, 매끄러운 모델은 단일한 결정론적 경로로서 한 번만 실행했습니다. 결과는 두 모델이 최종 판결, 즉 감염이 제거될 것인지 아니면 지속될 것인지에 대해 자주 일치한다는 것을 보여주었습니다. 만약 매끄러운 모델이 박테리아가 박멸될 것이라고 예측하면 개별 기반 모델도 종종 동의했으며, 매끄러운 모델이 지속되는 감염을 예측하면 개별 기반 모델도 대개 동의했습니다. 이는 면역 반응의 거시적인 흐름이 더 단순한 매끄러운 모델에 의해 상당히 잘 포착된다는 것을 시사합니다.

그러나 합의는 거기까지였습니다. 연구진이 시간이 경과함에 따라 감염이 어떻게 전개되는지 세부 사항을 살펴보았을 때, 두 모델은 매우 다른 이야기를 들려주었습니다. 매끄러운 모델은 박테리아 수가 반복적인 주기와 빈번한 진동을 그리며 오르내리는 모습을 보여주었습니다. 반면, 개별 기반 모델은 들쭉날쭉한 계단형 패턴을 보였습니다. 개별 기반 버전에서는 박테리아 개체수가 번식하면서 급증했다가, 근처의 면역 세포가 우연히 발견하여 잡아먹을 때 급격히 떨어졌습니다. 이러한 갑작스럽고 불연속적인 사건들은 성장과 쇠퇴의 리듬을 만들어냈는데, 매끄러운 모델은 이를 전혀 볼 수 없었습니다. 더욱이, 주요 사건들의 타이밍도 크게 달랐습니다. 개별 기반 시뮬레이션에서는 면역 체계가 대응하는 데 더 오랜 시간이 걸렸으며, 박테리아가 매끄러운 모델이 예측한 것보다 훨씬 더 빨리 혹은 훨씬 더 느리게 제거되기도 했습니다.

가장 놀라운 발견 중 하나는 무작위성의 역할이었습니다. 개별 기반 모델은 모든 단일 세포를 추적하기 때문에, 감염의 결과가 운에 크게 좌우될 수 있음을 드러냈습니다. 한 가지 특정 시작 시나리오에서, 매끄러운 모델은 박테리아가 면역 체계의 거듭된 저항에도 불구하고 면역 체계를 압도하여 감염이 지속될 것이라고 예측했습니다. 그러나 동일한 시작점에 대한 개별 기반 모델의 모든 실행에서, 박테리아는 면역 체계에 의해 완전히 제거되었으며, 심지어 더 발전된 면역 세포들이 전투에 참여하기도 전에 이 일이 일어났습니다. 개별 세포들이 단지 적절한 시간과 장소에 있었다는 이유만으로, 매끄러운 모델이 패배를 예측했던 전투에서 승리를 거둔 것입니다. 이는 감염 초기 단계에서 세포들의 구체적인 배치가 매끄러운 모델이 놓치는 방식으로 형세를 뒤집을 수 있음을 강조합니다.

연구는 또한 두 모델이 면역 세포의 이동을 다르게 처리한다는 것을 발견했습니다. 매끄러운 모델에서 세포들은 감염원을 향해 꾸준하고 흐르는 듯한 흐름으로 이동합니다. 개별 기반 모델에서 세포들은 더 불규칙하고 무작위적인 방식으로 움직이며, 가끔 길을 잃거나 목표를 찾기 전에 경로를 벗어나기도 합니다. 이러한 작은 움직임의 차이는 시간이 지나면서 축적되어, 박테리아가 위치한 패턴과 특정 구역에 존재하는 면역 세포의 수에 서로 다른 양상을 초래했습니다. 연구진은 매끄러운 모델이 대규모 집단의 일반적인 행동을 이해하는 데 탁월하고 수학적으로 분석하기 훨씬 쉽지만, 실제 세상에서 감염을 주도하는 미세한 규모의 세부 사항을 놓친다고 언급했습니다. 개별 기반 모델은 계산 비용이 많이 들고 분석하기 더 어렵지만, 개별적인 상호작용과 공간적 밀집이라는 결정적인 세부 사항을 유지합니다.

궁극적으로, 이 논문은 두 모델 중 어느 것도 그 자체로 완벽하지는 않지만, 동일한 생물학적 실체에 대한 상호 보완적인 관점을 제공한다고 결론짓습니다. 매끄러운 모델은 인구 추세에 대한 명확하고 높은 수준의 관점을 제공하는 반면, 개별 기반 모델은 그러한 추세를 이끄는 세포 상호작용의 혼란스럽고 확률적인 본질을 드러냅니다. 연구진은 매끄러운 모델이 감염의 제거 여부를 예측하는 데는 일반적으로 더 낫지만, 그것이 정확히 언제 일어날지 또는 그 사이에 박테리아가 어떻게 행동할지는 예측하는 데 자주 실패한다는 것을 발견했습니다. 개별 세포의 움직임과 조우의 무작위성을 포착할 수 있는 능력을 갖춘 개별 기반 모델은, 감염의 결과가 단지 숫자의 문제가 아니라 확률과 정밀한 공간적 배치에 달려 있다는 것을 보여주었습니다. 이 연구는 결핵을 완전히 이해하기 위해서 과학자들이 광범적인 예측을 위해서는 매끄러운 모델에 의존하고, 감염의 운명을 결정짓는 구체적이고 예측 불가능한 순간들을 이해하기 위해서는 개별 기반 모델을 사용하는 등 두 가지 접근 방식을 모두 사용해야 할 수도 있음을 시사합니다.