Comparing and Contrasting Individual-Based and Continuum Models of Within-Host Tuberculosis

Dentro del pulmón humano, se libra constantemente una guerra silenciosa. Cuando las bacterias que causan la tuberculosis entran en el cuerpo, no se multiplican simplemente en una sopa uniforme de fluido. En su lugar, se encuentran con un paisaje complejo y concurrido de células inmunitarias. Estas células, que actúan como la fuerza de defensa del cuerpo, se agrupan alrededor de los invasores para formar cúmulos estructurados y apretados conocidos como granulomas. El resultado de esta batalla —ya sea que el cuerpo elimine la infección o que las bacterias persistan durante años— depende en gran medida de cómo estas células se muevan, interactúen y reaccionen a su entorno inmediato. Debido a que el tejido pulmonar es un espacio físico donde la posición importa, los científicos han intentado durante mucho tiempo construir modelos computacionales para comprender estas dinámicas. Sin embargo, existen dos formas muy diferentes de construir tal modelo. Un enfoque trata al sistema inmunitario como un flujo suave y continuo, como el agua moviéndose a través de una tubería, donde las células individuales se promedian en grandes grupos. El otro enfoque, conocido como modelo basado en individuos, trata a cada célula como un actor distinto con su propia ubicación, su propia historia y sus propias elecciones aleatorias sobre cuándo moverse o atacar.

Un equipo de investigadores se propuso comparar estas dos formas tan diferentes de simular una infección por tuberculosis dentro de un solo huésped. Querían ver si los modelos suaves y promediados podían capturar realmente la realidad desordenada y caótica de las células individuales luchando en un espacio concurrido. Para ello, construyeron una nueva versión simplificada de un modelo computacional que rastrea cada bacteria y cada célula inmunitaria como una entidad separada. Luego, derivaron matemáticamente un segundo modelo a partir del mismo conjunto de reglas, pero esta vez lo obligaron a tratar las células como densidades continuas, suavizando todos los detalles individuales. Al ejecutar ambos modelos en paralelo con las mismas condiciones iniciales —colocando el mismo número de bacterias y células inmunitarias en los mismos lugares— pudieron observar cómo se desarrollaba la infección en cada versión y ver dónde sus historias coincidían y dónde divergían.

Los investigadores ejecutaron sus simulaciones durante un período de 96 horas, lo que representa unos pocos días de infección en el pulmón. Probaron diez escenarios iniciales diferentes y, para cada uno, ejecutaron el modelo basado en individuos cuatro veces para dar cuenta de la aleatoriedad natural de la vida, mientras que el modelo suave se ejecutó una sola vez como una trayectoria determinista única. Los resultados mostraron que los dos modelos a menudo coincidían en el veredicto final: si la infección se eliminaba o si persistía. Si el modelo suave predecía que las bacterias serían aniquiladas, el modelo basado en individuos a menudo coincidía, y si el modelo suave predecía una infección persistente, el modelo basado en individuos también coincidía habitualmente. Esto sugiere que los rasgos generales de la respuesta inmunitaria se capturan razonablemente bien por los modelos más simples y suaves.

Sin embargo, el acuerdo se detuvo ahí. Cuando los investigadores observaron los detalles de cómo se desarrollaba la infección a lo largo del tiempo, los dos modelos contaban historias muy diferentes. El modelo suave mostraba que el número de bacterias subía y bajaba en ciclos repetidos y oscilaciones frecuentes. En contraste, el modelo basado en individuos mostraba un patrón escalonado y dentado. En la versión basada en individuos, la población bacteriana aumentaba a medida que se reproducía, y luego caía bruscamente cuando una célula inmunitaria cercana lograba encontrarla y consumirla. Estos eventos repentinos y discretos crearon un ritmo de crecimiento y declive que el modelo suave simplemente no podía ver. Además, el momento de los eventos clave difería significamente. En las simulaciones basadas en individuos, el sistema inmunitario solía tardar más en responder, y las bacterias a veces se eliminaban mucho más rápido o mucho más lento de lo que el modelo suave predecía.

Uno de los hallazgos más sorprendentes fue el papel de la aleatoriedad. Debido a que el modelo basado en individuos rastrea cada célula individual, reveló que el resultado de una infección puede depender en gran medida de la suerte del sorteo. En un escenario inicial específico, el modelo suave predijo que la infección persistiría, con las bacterias abrumando al sistema inmunitario a pesar de los repetidos intentos de lucha. Sin embargo, en cada una de las ejecuciones del modelo basado en individuos para ese mismo punto de partida, las bacterias fueron completamente eliminadas por el sistema inmunitario, y esto sucedió sin la necesidad de que las células inmunitarias más avanzadas siquiera se unieran a la lucha. Las células individuales, simplemente por estar en el lugar y en el momento adecuados, lograron ganar la batalla donde el modelo promediado predijo una derrota. Esto resalta que la disposición específica de las células al comienzo de una infección puede inclinar la balanza de formas que los modelos suaves pasan por alto.

El estudio también encontró que los dos modelos manejaban el movimiento de las células inmunitarias de manera diferente. En el modelo suave, las células migran en un flujo constante y constante hacia la infección. En el modelo basado en individuos, las células se mueven de una manera más errática y aleatoria, quedándose ocasionalmente estancadas o desviándose del camino antes de encontrar su objetivo. Estas pequeñas diferencias en el movimiento se acumularon con el tiempo, produciendo diferentes patrones de dónde se localizaban las bacterias y cuántas células inmunitarias estaban presentes en áreas específicas. Los investigadores señalaron que, si bien el modelo suave es excelente para comprender el comportamiento general de las grandes poblaciones y es mucho más fácil de analizar matemáticamente, pierde los detalles de escala fina que impulsan la infección en el mundo real. El modelo basado en individuos, aunque es computacionalmente costoso y más difícil de analizar, conserva los detalles crucialos de las interacciones individuales y la congestión espacial.

En última instancia, el artículo concluye que ningún modelo es perfecto por sí solo, pero ofrecen visiones complementarias de la misma realidad biológica. El modelo suave proporciona una visión clara y de alto nivel de las tendencias de la población, mientras que el modelo basado en individuos revela la naturaleza caótica y estocástica de las interacciones celulares que impulsan esas tendencias. Los investigadores encontraron que el modelo suave es generalmente mejor para predecir si una infección será eliminada o no, pero a menudo falla en predecir exactamente cuándo sucederá eso o cómo se comportarán las bacterias mientras tanto. El modelo basado en individuos, con su capacidad para capturar la aleatoriedad de los movimientos y encuentros de las células individuales, mostró que el resultado de una infección no es solo una cuestión de números, sino también de azar y de una disposición espacial precisa. Este trabajo sugiere que para comprender completamente la tuberculosis, los científicos pueden necesitar utilizar ambos enfoques, apoyándose en los modelos suaves para predicciones generales y en los modelos basados en individuos para comprender los momentos específicos e impredecibles que determinan el destino de una infección.