Sex-Specific Effects of Minocycline on Contextual Fear Memory

공포는 생명체가 위험이 어디에 있는지 기억하도록 돕는, 타고난 경보 시스템이자 생존 기제입니다. 동물이 특정 장소가 고통스러운 전기 충격과 연관되어 있다는 것을 배우면, 나중에 그 장소에서 얼어붙는 행동을 보이는데, 이를 조건화된 공포라고 합니다. 이 기억은 항상 영구적인 것은 아닙니다. 시간이 흐르면서 희미해질 수도 있고, 동물이 그 장소가 이제 안전하다는 것을 배우는 소거(extinction) 과정을 통해 약화될 수도 있습니다. 과학자들은 뇌 속의 미세한 면역 세포인 미세아교세포(microglia)가 이러한 기억이 형성되고, 저장되며, 결국 망각되는 과정에서 중요한 역할을 할 것이라고 오랫동안 의심해 왔습니다. 이 세포들은 불필요한 연결을 가지치기하고 새로운 연결을 지원하는 뇌의 유지 보수 팀 역할을 합니다. 염증은 이 섬세한 균형을 깨뜨릴 수 있기 때문에, 연구자들은 면역 체계를 진정시키는 약물이 외상 후 스트레스 장애(PTSD)와 같이 공포 기억이 고착되어 압도적인 상태가 되는 질환을 치료하는 데 도움이 될 수 있는지 조사해 왔습니다. 이러한 약물 중 하나가 바로 이러한 면역 세포를 진정시키는 능력으로 알려진 항생제인 미노사이클린(minocycline)입니다.

카디프 대학교와 옥스퍼드 대학교 연구진의 새로운 연구는 미노사이클린이 쥐의 공포 기억에 정확히 어떻게 영향을 미치는지 조사하며, 특히 이 약물이 암컷과 수컷에게 다르게 작용하는지에 초점을 맞추고 있습니다. 연구팀은 약물을 투여하는 시점, 즉 동물이 공포를 기억하고 있을 때와 단순히 휴식을 취하고 있을 때에 따라 결과가 달라지는지 알고 싶었습니다. 또한 그들은 기억의 연령이 중요한지도 검토했는데, 불과 이틀 전에 형성된 신선한 기억과 거의 한 달 동안 자리 잡은 오래된 기억을 모두 테스트했습니다. 목표는 이 약물이 공포를 지우는 데 도움이 되는지, 공포를 더 강하게 만드는지, 아니면 단순히 자연스럽게 사라지는 것을 막는지 확인하는 것이었습니다.

연구진은 수컷과 암컷 쥐에게 가벼운 전기 충격을 주어 특정 챔버를 두려워하도록 훈련시켰습니다. 훈련 후, 그들은 동물들을 여러 그룹으로 나누었습니다. 일부 쥐들은 충격을 기억하기 위해 다시 챔버에 들어가기 30분 전에 미노사이클린을 투여받았습니다. 다른 쥐들은 약물을 투여받았지만 챔버에 다시 들어가지 않았으며, 이를 통해 과학자들이 기억을 능동적으로 회상하지 않을 때 어떤 일이 일어나는지 관찰할 수 있게 했습니다. 세 번째 그룹은 쥐를 챔버에 더 오래 머물게 하여 충격이 다시 발생하지 않는다는 것을 뇌가 학습하도록 유도하는 소거 과정을 거쳤습니다. 연구팀은 이후 며칠과 몇 주 후에 쥐들을 다시 테스트하여, 공포 기억이 얼마나 강하게 남아 있는지를 측정하는 표준 방식인 '얼어붙는 행동(freezing)'의 정도를 측정했습니다.

결과는 성별에 따라 놀라운 차이를 보여주었습니다. 수컷 쥐의 경우, 약물의 효과는 그들이 공포를 기억하고 있는 시점에 전적으로 달려 있었습니다. 쥐들이 챔버에 들어가지 않은 상태에서 약물을 투여했을 때는 기억의 자연스러운 퇴색을 막았습니다. 시간이 지나면 사라져야 할 약한 공포조차 몇 주 동안 강하게 유지되었습니다. 그러나 수컷 쥐에게 공포에 맞서기 직전에 약물을 투여했을 때는 결과가 정반대였습니다. 약물은 그들이 그 장소가 안전하다는 것을 배우는 데 도움을 주어, 더 빠르고 지속적인 공포 감소를 이끌어냈습니다. 이 효과는 기억이 형성된 지 불과 며칠 되지 않았을 때 가장 눈에 띄었습니다. 하지만 연구진이 한 달 된 오래된 기억에 대해 테스트했을 때는 약물이 다른 영향을 미쳤습니다. 만약 오래된 기억을 회상하기 전에 약물을 투여하면, 뇌가 원래의 무서운 사건을 흘려보내는 대신 오히려 그 사건을 업데이트하고 강화하기로 결정한 것처럼 공포를 더 강하고 끈질기게 만들었습니다.

암컷 쥐의 이야기는 상당히 달랐습니다. 암컷의 경우, 미노사이클린은 충격을 기억하고 있든 그렇지 않든 일관되게 공포 표현을 증가시켰습니다. 약물을 짧은 회상 세션 전에 투여하든, 긴 소거 세션 전에 투여하든, 혹은 쥐들을 혼자 두든 상관없이, 암컷들은 약물을 받지 않은 개체들보다 더 높은 수준의 얼어붙는 행동을 보였습니다. 이 약물은 그들이 그 장소가 안전하다는 것을 배우도록 돕지도 않았고, 수컷들에게 나타났던 것처럼 기억이 사라지는 것을 막아주지도 않았습니다. 대신, 약물은 몇 주 동안 지속되는 일반적인 불안 또는 공포 반응의 증가를 유발하는 것처럼 보였습니다. 연구진은 이것이 기억 자체에 대한 특정한 변화라기보다는, 약물에 의해 암컷 피험자들에게 유발된 더 광범위한 불안이나 공포감일 수 있다고 언급했습니다.

이러한 발견은 미노사이클린이 공포 관련 장애를 치료할 가능성이 기존에 생각했던 것보다 훨씬 더 복잡하다는 것을 시사합니다. 이 약물은 기억을 일률적으로 지우거나 강화하는 것이 아니라, 개인의 성별, 기억의 연령, 그리고 환자가 사건을 능동적으로 회상하고 있는지 여부에 따라 그 효과가 결정됩니다. 수컷의 경우, 치료 중에 적절한 시기에 투여한다면 최근의 공포를 약화시키는 도구가 될 수 있지만, 잘못된 시기에 복용하면 실수로 오래된 공포를 악화시킬 수도 있습니다. 암컷의 경우, 약물은 공포를 줄이기보다는 오히려 공포 반응을 높이는 것으로 나타났습니다. 이 연구는 뇌의 면역 체계를 대상으로 하는 치료법이 결코 '원 사이즈(one-size-fits-all)'가 될 수 없음을 강조합니다. 효과적인 치료를 위해서는 미래의 요법들이 환자의 생물학적 성별, 트라우마 기억의 연령, 그리고 기억이 다뤄지는 구체적인 조건을 반드시 고려해야 합니다. 이러한 구분을 하지 않는다면, 도움을 주려던 치료가 의도치 않게 문제를 악화시킬 수 있습니다.