Decoding assumptions and inference about a robustness preference in codon reassignments along sampled histories
이 논문은 유전 암호 진화 과정에서 관찰되는 침묵하는 세 번째 위치 코돈 재배정의 농축이 강건성(robustness)을 위한 선택을 반영하는 것인지, 아니면 단순히 접근성 및 확정 편향(ascertainment bias)에 의한 인위적 결과인지를 조사하며, 데이터가 특정 선호 모델들을 제한할 수는 있으나 이러한 상충하는 설명들을 결정적으로 구별할 수는 없다는 결론을 내린다.
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유전 암호는 생명의 보편적인 지침서로, DNA의 네 글자 알파벳을 모든 살아있는 세포 속 모든 단백질을 구성하는 20개의 아미노로 번역하는 시스템이다. 수십억 년 동안 이 암호는 놀라울 정도로 안정적이었으나, 특정 미토콘드리아, 박테리아, 단세포 생물과 같은 계통에서는 변화해 왔다. 코돈 재할당(codon reassignments)이라고 알려진 이러한 변화는 특정 세 글자 DNA 서열이 더 이상 한 가지 의미를 갖지 않고 다른 의미를 갖기 시작할 때 발생한다. 과학자들은 왜 이러한 변화가 일어나는지 오랫동안 궁금해해 왔다. 한 가지 유력한 아이디어는 자연 선택이 암호를 더 견고하게(robust) 만드는 변화, 즉 유전자가 복제되거나 단백질이 만들어질 때 오류로 인한 피해를 덜 입도록 만드는 변화를 선호한다는 것이다. 만약 어떤 변화가 암호를 더 견고하게 만든다면, 그 변화는 덜 견고하게 만드는 변화보다 더 자주 일어날 것이다. 그러나 생물학적 규칙은 매우 복잡하기 때문에 이를 증명하는 것은 어렵다. 세포가 물리적으로 수행할 수 있는 변화는 이론적으로 가능한 모든 변화와 같지 않기 때문이다.
독립 연구자인 조나단 레이크(Jonathan Reich)의 새로운 연구는 단순히 최종 결과만을 보는 것이 아니라 이러한 변화의 역사를 살펴봄으로써 이 질문을 다룬다. 이 연구는 '패킹 최적성(packing optimum)'이라 불리는 특정한 견고성 척도에 초점을 맞춘다. 유전 암호를 일련의 상자들로 상상해 보라. 각 상자는 유사한 DNA 서열들의 집단을 담고 있다. 가장 견고한 배열은 실수로 인해 서로로 변할 가능성이 가장 높은 서열들이 동일한 상자에 담겨 있어서, 작은 실수가 지시 사항의 의미를 바꾸지 않도록 하는 배열이다. 레이크는 우리가 자연에서 관찰하는 변화들이 이러한 완벽한 패킹을 달성하기 때문에 더 자주 발생하는 것인지, 아니면 단순히 세포의 생물학적 기제(machinery)가 특정 변화를 도달하기 더 쉽게 만들기 때문에 발생하는 것인지 알고 싶어 했다.
이를 위해 연구자는 미토콘드리아, 박테리아, 효모를 포함한 6가지 생물군에 걸친 83개의 알려진 코돈 재할당의 진화적 역사를 재구성했다. 연구는 이러한 변화들이 진공 상태에서 일어났다고 가정하는 대신, 각 변화를 해당 생물의 조상에게 존재했던 특정 암호로 추적했다. 연구팀은 다음과 같은 간단한 질문을 던졌다. 각 변화에 대해, 새로운 암호가 이전의 암호보다 패킹을 더 잘 수행했는가? 결과는 명확한 패턴을 보여주었다. 자연에서 관찰된 변화들은 무작위 확률보다 훨씬 더 자주 이 최적의 패킹에 도달했다. 200개의 재구성된 진화 역사 샘의에서, 관찰된 변화들은 역사당 35.5회 최적의 목표에 도달한 반면, 무작위로 선택된 목표들은 20.0회만 도달했다.
하지만 이 연구가 이것이 자연 선택의 원인임을 증명한다고 결론짓지는 않는다. 연구자는 답이 전적으로 당시 생물이 사용할 수 있었던 생물학적 도구들에 달려 있다는 것을 발견했다. 세포는 유전 암호를 읽기 위해 tRNA라고 불리는 분자들을 사용하며, 이 분자들은 다양한 방식으로 변형될 수 있다. 만약 연구자가 세포가 이러한 도구들의 넓은 범위를 사용할 수 있었다고 가정한다면, 최적의 변화가 과잉되는 현상은 사라진다. 즉, 변화들이 그저 저항이 가장 적은 경로를 따르고 있는 것처럼 보이게 된다. 결정적으로, 연구에서 조상들의 특정 해독 상태를 고정된 것이 아니라 불확실한 것으로 취급했을 때, 통계적 검정은 변화가 접근 가능한 옵션 내에서 무작위적이라는 가설을 기각하지 못했다. 실제로 시뮬레이션 결과, 견고성에 대한 선호가 없더라도 풀링된 접근성(pooled accessibility) 모델이 고정 상태 모델을 사용할 때 관찰되었던 것과 동일한 최적 변화의 과잉을 생성할 수 있음을 보여주었다. 연구는 데이터가 그 풍부함(enrichment)이 접근성 제약에 의한 것인지, 견고성 선호에 의한 것인지, 아니면 채집 편향(ascertainment bias)에 의한 것인지를 확립하지 못한다고 명시하고 있다.
또한 연구는 과학자들이 단순히 '좋은' 변화를 '나쁜' 변화보다 더 자주 관찰한 것은 아닌지 테스트했다. 만약 어떤 변화가 암호를 더 견고하게 만든다면, 게놈에서 이를 발견하기가 더 쉬울 수 있으며, 이는 데이터의 편향으로 이어질 수 있다. 연구는 관찰된 패턴이 전적으로 이러한 탐지 편향에 의해 설명되려면, 견고한 변화를 기록할 확률이 비견고한 변화를 기록할 확률보다 거의 두 배는 높아야 한다고 계산했다. 이는 가능하지만, 연구는 데이터가 이러한 가능성들을 구별할 수 없다고 결론 내렸다. 즉, 패턴은 세포의 물리적 한계에 의해, 혹은 견고성에 대한 선택에 의해, 또는 데이터가 수집된 방식에 의해 발생했을 수 있다.
궁극적으로 이 논문은 유전 암호의 역사가 제약의 이야기임을 보여준다. 일어난 변화들은 자유롭게 어디로든 갈 수 있는 것이 아니었다. 그것들은 조상에게서 사용 가능한 특정한 분자 도구들에 의해 제한되었다. 연구는 이러한 제한 사항들을 고려할 때, 특정 가정하에서 변화들이 더 견고한 상태를 향해 나아가는 것처럼 보인다는 것을 증명했지만, 선택이 그 동력이었다고 단정 짓지는 않았다. 연구자는 세포의 기제에 대한 정확한 상태를 매 시점마다 알 수 없다면, 암호가 선택받았기 때문에 완벽함을 향해 진화한 것인지, 아니면 단지 완벽함으로 가는 길이 유일하게 열린 길이었기 때문에 그렇게 된 것인지 확신할 수 없다고 결론지었다. 이 작업은 이러한 질문을 던지기 위한 엄격한 틀을 제공하며, 답은 종종 시간 속에 사라져 버리는 생물학적 기제의 세부 사항에 달려 있음을 보여준다.
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