Decoding assumptions and inference about a robustness preference in codon reassignments along sampled histories
本論文は、遺伝暗号の進化において観察されるサイレントな第3位コドンの再割り当ての濃縮が、ロバストネスへの選択を反映しているのか、それとも単にアクセシビリティおよび確定バイアスの副産物であるのかを調査し、データは特定の選好モデルを制約するものの、これら競合する説明を決定的に区別することはできないと結論付けている。
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遺伝暗号は生命のための普遍的な指示書であり、DNAの4文字のアルファベットを、あらゆる生物の細胞内であらゆるタンパク質を構築する20種類のアミノ酸へと翻訳するシステムである。数十億年にわたり、この暗号は驚くほど安定してきたが、特定のミトコンドリア、細菌、単細胞生物などの系統では、変化が生じている。これらの変化は「コドンの再割り当て」として知られ、特定の3文字のDNA配列が、ある意味を持たなくなる代わりに別の意味を持つようになる現象である。科学者たちは、なぜこのような変化が起こるのかという疑問を長年抱いてきた。一つの有力な説は、自然選択が、暗号をより「堅牢（ロバスト）」にする変化、つまり、DNAが複製されたりタンパク質が構築されたりする際にエラーが発生しにくくなるような変化を支持しているというものである。もし変化によって暗号がより堅牢になるのであれば、そうでない変化よりも頻繁に起こるはずである。しかし、生物学のルールは複雑であるため、これを証明することは困難である。細胞にとって物理的に可能な変化は、理論的に可能なすべての変化とは一致しないからである。
独立した研究者であるジョナサン・ライクによる新しい研究は、単に最終的な結果を見るのではなく、これらの変化の歴史に着目することで、この問いに取り組んでいる。この研究は、「パッキング最適値」と呼ばれる特定の堅牢性の指標に焦点を当てている。遺伝暗号を、似たようなDNA配列のグループを保持する一連の「箱」だと想像してほしい。最も堅牢な配置とは、偶然によって互いに変わりやすい配列が同じ箱の中に保持される配置であり、それによって、小さなミスが指示の意味を変えてしまうことを防ぐものである。ライクは、自然界で見られる変化が、この完璧なパッキングを実現しているために頻繁に起こるのか、それとも単に細胞の生物学的な機構によって、特定の変化への到達が他の変化よりも容易になっているために起こるのかを知りたかった。
これに答えるため、研究者は、ミトコンドリア、細菌、酵母を含む6つの異なる生物群における、既知の83件のコドン再割り当ての進化の歴史を再構築した。研究では、これらの変化を真空状態で起こったものと仮定するのではなく、各変化を、その生物の祖先が存在していた特定の暗号へと遡って追跡した。チームは、次のような単純な問いを立てた。「それぞれの変化において、新しい暗号は古い暗号よりもパッキングが優れていたか？」という問いである。結果は明確なパターンを示した。自然界で観察された変化は、ランダムな選択よりもはるかに頻繁に、この最適なパッキングに到達していた。200件の再構築された進化史のサンプルにおいて、観察された変化は1つの履歴あたり35.5回最適目標に到達したが、ランダムなターゲットを選択した場合には、わずか20.0回しか到達しなかった。
しかし、この研究は、これが自然選択が原因であることを証明したと結論付けているわけではない。研究者は、答えは完全に、その時々の生物がどのような生物学的ツールを利用可能であったかに依存すると発見した。細胞は、遺伝暗号を読み取るためにtRNAと呼ばれる分子を使用しており、これらの分子はさまざまな方法で修飾され得る。もし研究者が、細胞が幅広いこれらのツールにアクセスできたと仮定すれば、最適化された変化の過剰さは消失した。つまり、変化は単に抵抗の少ない経路に従っていたように見えたのである。決定的なのは、研究において、祖先のデコーディング状態を固定されたものとしてではなく、不確実なものとして扱った場合、統計テストは変化がランダムであるという考えを棄却できなかったことである。実際、シミュレーションによれば、堅牢性への好みがないモデルであっても、プールされたアクセシビリティ（接近可能性）のモデルを用いることで、固定状態モデルを用いた際に観察されたものと同じ最適化された変化の過剰を生み出すことができることが示された。本研究は、データの濃縮がアクセシビリティの制約によるものか、堅牢性の選好によるものか、あるいは採集バイアスによるものかを、データは特定できていないと明記している。
また、研究では、科学者が「良い」変化を「悪い」変化よりも頻繁に目にしているだけではないか、という可能性についても検証した。もし変化によって暗号がより堅禄になるのであれば、ゲノムの中でその変化を見つけることはより容易になり、それがデータのバイアスにつながる可能性がある。研究では、観察されたパターンがこの種の検出バイアスのみによって説明されるためには、堅牢な変化を記録する確率が、堅牢でない変化を記録する確率よりもほぼ2倍高くなければならないと計算された。これは起こり得ることではあるが、研究はデータがこれらの可能性を区別できないと結論づけている。つまり、パターンは細胞の物理的な限界によって駆動されているのか、堅牢性のための選択によるものなのか、あるいはデータの収集方法によるものなのか、そのいずれであるかを判別することはできないのである。
究極的に、この論文は遺伝暗号の歴史が「制約」の物語であることを示している。起こった変化は自由に行き来できたわけではなく、祖先に利用可能であった特定の分子ツールによって制限されていた。研究は、これらの制限を考慮に入れると、特定の仮定の下では変化がより堅牢な状態に向かっているように見えるものの、選択がその原動力であったと断定するには至らないことを証明している。研究者は、細胞の機構の正確な状態をあらゆる時点の歴史において把握しない限り、暗号が選択されたために完璧へと進化したのか、それとも単に完璧への道が唯一開かれた道であったためにそうなったのかを確信することはできないと結論づけている。この研究は、これらの問いを投げかけるための厳密な枠組みを提供しており、その答えは、しばに時の中に失われてしまう生物学的機構の詳細に依存していることを示している。
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