Which genes' splicing changes with age? A genome-wide analysis of 2.8 million junction tests in GTEx v8

인체의 모든 세포 내부에서는 유전적 지침을 우리가 살아갈 수 있게 하는 단백질로 바꾸기 위해 복잡한 조립 라인이 끊임없이 작동하고 있습니다. 이러한 지침은 DNA에 기록되어 있지만, 직접 사용되지는 않습니다. 먼저, RNA라고 불리는 분자의 형태로 복사본이 만들어집니다. 이 RNA 복사본은 종종 유용한 부분과 불필요한 채움 물질을 모두 포함하고 있는 초안과 같습니다. 세포가 단백질을 만들기 위해 이 초안을 사용하기 전에, 반드시 편집 과정을 거쳐야 합니다. 스플라이싱(sching)이라고 알려진 이 편집 과정은 불필요한 부분을 잘라내고 유용한 부분들을 서로 꿰매는 작업을 포함합니다. 놀랍게도, 세포는 종종 이 부분들을 다양한 방식으로 꿰맬 수 있어, 단 하나의 유전으로부터 여러 버전의 동일한 단백질을 만들어낼 수 있습니다. 이러한 유연성 덕분에 단일 유전은 서로 다른 맥락에서 다양한 역할을 수행할 수 있습니다. 그러나 우리가 나이가 들면서, 이 편집 과정의 정밀함이 흔들리기 시작합니다. 어떤 특정 유전자들이 편집 능력을 상실하는지, 그리고 이러한 붕괴가 신체 전반에 걸쳐 어떻게 발생하는지에 대한 의문은 지금까지 대체로 미스터리로 남아 있었습니다.

최근의 한 연구는 수백 명의 기증자로부터 수집된 약 18,000개의 조직 샘플에서 얻은 유전 물질을 조사함으로써 노화의 지형도를 그려내는 데 착수했습니다. 연구진은 뇌와 심장에서부터 간과 피부에 이르기까지 49가지의 다양한 인체 조직에서 얻은 유전적 스냅샷을 포함하는 GTEx라는 방대한 데이터셋에 주목했습니다. 연구팀은 RNA 조각들이 서로 꿰매지는 접합부를 분석함으로써, 기증자가 나이가 들어감에 따라 스플라이싱 과정이 정확히 어떻게 변화하는지 확인할 수 있었습니다. 그들은 15,000개 이상의 유전자에 걸친 약 300만 개의 구체적인 편집 이벤트를 살펴보며, 이러한 편집의 패턴이 시간의 흐름에 따라 일관되게 변화하는지 확인했습니다.

조사 결과, 스플라이싱의 변화는 드문 현상이 아니라 인간 노화의 광범위한 특징임이 밝혀졌습니다. 테스트한 약 100만 개의 구체적인 편집 이벤트 중 약 12%가 연령과 명확한 연관성을 보였습니다. 이는 세포가 유전적 지침을 편집하는 위치 중 대략 9곳 중 1곳꼴로, 나이가 들면서 패턴이 변화한다는 것을 의미합니다. 이러한 변화는 무작위로 흩어져 있는 것이 아니라 특정 유전자 그룹에 집중되어 있었습니다. 대부분의 유전자가 적어도 한 가지 조직에서 변화의 징후를 보였지만, 가장 극적인 변화는 노화에 특히 민감한 것으로 나타난 몇 백 개의 유전자에서 발생했습니다.

아마도 가장 놀라운 발견은 노화에 의해 가장 많이 영향을 받는 유전자들이 종종 스플라이싱 과정 자체를 제어하는 데 책임이 있는 유전자들이라는 점이었습니다. 연구진은 RNA를 편집하는 기제, 즉 편집자 역할을 하는 단백질들이 사람이 나이가 들어감에 따라 자기 자신의 지침을 빈번하게 변경하고 있다는 사실을 발견했습니다. HNRNPH1 및 SF1과 같은 단백질을 생성하는 것과 같이 다른 유전자가 어떻게 스플라이싱되는지를 조절하는 유전자들이 신체 전반에서 가장 일관되게 변화하는 대상에 포함되었습니다. 이는 편집 도구의 노화가 그 도구들이 만들어지는 방식에 대한 오류로 이어지고, 잠재적으로 세포 전체에 추가적인 오류의 연쇄 반응을 일으키는 피드백 루프가 존재함을 시사합니다 사. 이는 이러한 근본적인 과정에 대한 통제력의 상실이 노화의 핵심 동력이라는 생각과 일맥상통합니다.

연구진이 이러한 변화의 방향을 살펴보았을 때, 편집 과정이 유전자의 "주요(principal)" 또는 표준 버전으로부터 벗어나는 경향이 있음을 발견했습니다. 가장 흔하고 가능성이 높은 올바른 버전에 집착하는 대신, 세포는 더 대안적이고 덜 흔한 버전들을 더 많이 생성하기 시작했습니다. 변화가 감지된 사례 중 거의 3분의 2에서 표준 버전의 우세함이 사라졌습니다. 이러한 변화는 세포가 가장 효율적이고 정확한 버전의 단백질을 유지하는 능력이 점차 침식되어, 더욱 혼란스러운 단백질 변이의 혼합물을 초래하고 있음을 시사합니다.

그러나 연구는 이 결과를 해석하는 데 있어 중요한 복잡성을 발견했습니다. 데이터는 기증자들이 사망한 후에 채취된 조직 샘플에서 왔으며, 사망 당시의 상황은 매우 다양할 수 있습니다. 연구진은 많은 조직에서 기증자의 연령이 사망 당시의 상황, 특히 사망 전 인공호흡기를 사용했는지 여부와 밀접하게 연관되어 있다는 것을 발견했습니다. 이러한 연결은 스플라이싱의 변화가 노화 자체 때문인지, 아니면 단순히 생의 마지막 며칠 동안 겪은 스트레스의 결과인지 구분하기 어렵게 만드는 혼란스러운 신호를 만들어냈습니다. 연구진이 사망 후 조직 수집까지의 시간이나 생명 유지 장치 사용과 같은 요인들을 고려하여 분석을 조정했을 때, 연령 관련 변화를 보이는 유전자의 수는 급격히 감소했습니다. 사망 상황이 연령과 덜 연관된 뇌와 같은 조직에서는 변화가 더 일관되게 나타났습니다. 이는 비록 노화가 스플라이싱을 변화시키기는 하지만, 사후 샘플에서 얻은 가공되지 않은 데이터는 사람들이 사망하는 방식의 혼란스러운 영향 때문에 변화의 정도를 과장하는 경우가 많다는 것을 나타냅니다.

이러한 노이즈에도 불구하고, 핵심적인 유전자 그룹은 완강하게 안정적인 모습을 보였습니다. 연구진은 조직이나 사망 상황에 관계없이 노화에 따른 스플라이싱 패턴의 변화 징후를 보이지 않는 거의 600개의 유전자를 식별했습니다. 에너지 생산이나 단백질 합성 같은 기본적인 세포 기능에 관여하는 필수적인 하우스키핑(housekeeping) 단백질들을 포함하는 이 유전자들은 놀라울 정도로 회복력이 있는 것으로 보입니다. 이들의 안정성은 노화 과정이 세포의 모든 부분에 똑같이 영향을 미치는 것은 아니라는 점을 시사합니다. 즉, 다른 시스템들이 변하기 시작할 때도 어떤 근본적인 시스템들은 정밀하고 변함없이 유지됩니다.

또한 연구진은 대사 경로에 관여하는 특정 효소들에 대한 이전의 관찰이 독특한 것이 아님을 확인했습니다. 단백질의 더 짧고 절단된 버전으로의 극적인 변화가 이전에 언급되었던 AFMID라는 유전자는, 전체 게놈에서 노화에 가장 많이 영향을 받는 상위 5%의 유전자 중 하나로 밝혀졌습니다. 이는 일부 유전자가 다른 유전자보다 더 취약할 수는 있지만, 표준 형태에서 벗어나는 경향은 노화의 일반적인 법칙이라는 생각을 강화해 주었습니다.

궁극적으로, 이 연구는 노화를 세포의 편집실에서 일어나는 점진적인 충실도(fidelity)의 상실로 묘사합니다. 과정을 관리하는 도구들이 흔들리기 시작하면서, 표준적이고 가장 효율적인 버전의 단백질로부터의 이동이 일어납니다. 생의 마지막 며칠 동안의 환경이 관찰을 흐릴 수는 있지만, 근저에 깔린 신호는 명확합니다. 유전적 지침에 대한 정밀한 통제력이 시간이 흐름에 따라 약화되며, 특히 그 통제를 유지하도록 설계된 바로 그 시스템들에서 그러하다는 것입니다. 동시에, 작지만 중요한 유전자 그룹은 굳건히 버티며, 나머지 시스템이 변하기 시작할 때조차 지속되는 세포의 안정성을 보여줍니다.