Which genes' splicing changes with age? A genome-wide analysis of 2.8 million junction tests in GTEx v8

人間の体のあらゆる細胞の中で、複雑な組立ラインが、遺伝的な指示を私たちを生かし続けるタンパク質へと変えるために、休むことなく働いています。これらの指示はDNAに書き込まれていますが、そのまま直接使われるわけではありません。まず、RNAと呼ばれる分子の形でコピーが作成されます。このRNAのコピーは、しばしば下書きのようなものであり、有用なセクションと不要なフィラー（埋め草）の両方を含んでいます。細胞がこの下書きを使ってタンパク質を構築できるようになる前に、それは編集されなければなりません。スプライシングとして知られるこの編集プロセスは、フィラーを切り出し、有用な部分を縫い合わせる工程を含みます。驚くべきことに、細胞はしばしば、これらの部分を異なる方法で縫い合わせることを選択でき、単一の遺伝子から同じタンパク質の複数のバージョンを作り出すことができます。この柔軟性により、単一の遺伝子が異なる文脈で異なる役割を果たすことが可能になります。しかし、私たちが年を重ねるにつれて、この編集プロセスの精度は衰え始めます。どの特定の遺伝子が正しく編集される能力を失うのか、そしてこの崩壊が体全体でどのように起こるのかという問いは、これまで大部分が謎のままでした。

最近のある研究は、数百人のドナーから収集された約18,000の組織サンプルを調査することで、この加齢による景観をマッピングすることを目的としました。研究者たちは、脳や心臓から肝臓や皮膚に至るまで、49種類の異なるヒト組織の遺伝的スナップショットを含むGTExとして知られる大規模なデータセットに焦つきました。RNAセグメントがどのように縫い合わされるかの接点を分析することで、チームはドナーの加齢に伴ってスプライシングのプロセスがどのように変化しているかを正確に把握することができました。彼らは、時間の経過とともにこれらの編集のパターンが一致して変化するかどうかを確認するために、15,000以上の遺伝子にわたる約300万の特定の編集イベントを調査しました。

調査の結果、スプライシングの変化は稀な出来事ではなく、ヒトの老化における広範な特徴であることが明らかになりました。テストされた約100万の特定の編集イベントのうち、約12パーセントが加齢との明確な関連を示しました。これは、細胞が遺伝的指示を編集する場所の約9箇所に1箇所において、加齢とともにパターンが変化していることを意味します。これらの変化はランダムに散らばっていたわけではなく、特定の遺伝子グループに集中していました。大多数の遺伝子が少なくとも一つの組織で何らかの変化を示した一方で、最も劇的な変化が見られたのは、加齢に対して特に敏感であることが際立っている数百の遺伝子でした。

おそらく最も驚くべき発見は、加齢によって最も影響を受ける遺伝子が、多くの場合、スプライシングのプロセス自体を制御する責任を負っている遺伝子であったことです。研究では、RNAを編集する仕組み、具体的にはエディターとして機能するタンパク質が、人々が年を取るにつれて、自身の指示自体を頻繁に変えていることが分かりました。HNRNPH1やSF1といったタンパク質を生み出すような、他の遺伝子がどのようにス別にされるかを制御する遺伝子が、体全体で最も一貫して変化しているものの中にありました。これは、編集ツールの老化が、それらのツールがどのように作られるかについてのエラーを引き起こし、それが細胞全体におけるさらなるエラーの連鎖を引き起こす可能性があるという、フィードバックループの存在を示唆しています。この発見は、これらの根本的なプロセスに対する制御の喪失が、老化の主要な要因であるという考えと一致しています。

研究者がこれらの変化の方向性を調べたところ、一貫した傾向が見られました。人々が年を取るにつれて、編集プロセスは遺伝子の指示の「主要な」あるいは標準的なバージョンから逸脱する傾向がありました。最も一般的で可能性の高い正しいバージョンに固執する代わりに、細胞はより代替的な、あまり一般的ではないバージョンをより多く生成し始めたのです。変化が検出されたケースのほぼ3分の2において、標準的なバージョンが優位性を失っていました。このシフトは、細胞が最も効率的で正確なタンパク質のバージョンを維持する能力が徐々に損なわれ、より混沌としたタンパク質バリアントの混合へと導いていることを示唆しています。

しかし、研究はこれらの結果を解釈する上での重大な困難も明らかにしました。データはドナーが亡くなった後に採取された組織サンプルからのものであり、死の状況は大きく異なります。研究者たちは、多くの組織において、ドナーの年齢が、特に亡くなる前に人工呼吸器を使用していたかどうかという、その死に至る状況と密接に関連していることを発見しました。この関連性は、スプライシングの変化が加齢によるものなのか、単に人生の最期の数日間のストレスによるものなのかを判別することを困難にする、混乱を招くシグナルを作り出しました。研究者が、死から組織収集までの時間や生命維持装置の使用といった要因を考慮して分析を調整したところ、加齢に伴う変化を示す遺伝子の数は劇的に減少しました。死の状況が年齢とあまり関連していない脳のような組織では、変化はより一貫していました。これは、老化がスプライシングを変化させる一方で、死後のサンプルからの生データは、人々がどのように亡くなるかという交絡効果によって、変化の程度を誇張してしまうことが多いことを示しています。

こうしたノイズにもかかわらず、コアとなる遺伝子グループは頑固に安定していました。研究では、組織や死の状況に関わらず、加齢に伴うスプライシングパターンの変化の兆候を示さない、約600の遺伝子が特定されました。エネルギー生産やタンパク質構築といった基本的な細胞機能に関わる不可欠なハウスキーピングタンパク質を含むこれらの遺伝子は、驚くほど回復力があるようです。彼らの安定性は、老化のプロセスが細胞のあらゆる部分に等しく影響を与えるわけではなく、他の部分がドリフトし始める一方で、いくつかの根本的なシステムは精密かつ不変のまま維持されることを示唆しています。

研究者たちはまた、特定の代謝経路に関与する一連の酵素に関する彼らの以前の観察が、特異なものではないことも確認しました。タンパク質のより短い、切断されたバージョンへの劇的なシフトが以前に指摘されていたAFMIDという遺伝子は、全ゲノムの中で加齢の影響を最も受ける上位5パーセントの遺伝子の中に含まれていることが分かりました。これは、ある遺伝子が他よりも脆弱である一方で、標準的な形態から逸脱するという傾向が、老化の一般的なルールであることを再確認させました。

結局のところ、この研究は、細胞の編集室における忠実度の漸進的な喪失として、老化を描き出しています。プロセスを管理するツールが機能不全に陥り、それが標準的で最も効率的なタンパク質のバージョンからのシフトを引き起こします。人生の最期の環境が観察の水を濁らせることはあっても、根底にあるシグナルは明確です。すなわち、遺伝的指示の精密な制御は時間の経過とともに弱まり、特にその制御を維持するために設計されたシステム自体において顕著です。同時に、少数の重要な遺伝子がしっかりと踏みとどまっており、他のシステムが変化し始める中で、持続する細胞の安定性を垣間見せてくれます。