Cellular senescence changes and their association with brain structure in schizophrenia and major depressive disorder

기술 요약: 조현병 및 주요 우울 장애에서 세포 노화 변화와 뇌 구조 간의 연관성

문제 제기
조현병(SZ) 및 주요 우울 장애(MDD) 환자들은 기대 수명이 단축되고 인지 기능 저하가 가속화되는 양상을 보이는데, 이는 생물학적 노화가 가속화되었음을 시사한다. 세포 노화 및 세포 노화 관련 분비 표현형(SASP)—노화된 세포가 염증성 사이토카인과 성장 인자를 방출하는 과정—은 전신 노화 및 대사 이상과 연관된 것으로 알려져 있으나, 정신 질환에서의 구체적인 역할은 여전히 불분명하다. 기존 연구에서는 MDD에서 높은 SASP 지표를 확인하고 SZ에서 개별 염증 마커를 식별한 바 있으나, 복합 SASP 지표와 지역적 뇌 거대 구조(macrostructure) 사이의 관계를 조사한 연구는 없었다. 또한, 이러한 질환군에서 SASP와 전역적 뇌 노화 지표(뇌 예측 연령 차이, 또는 brain-PAD) 사이의 연관성도 완전히 규명되지 않았다.

연구 방법
본 횡단적 연구는 119명의 참가자(SZ 29명, MDD 40명, 건강 대조군(HC) 50명)로 구성된 범진단적 표본을 활용하였다. 모든 참가자는 말초 혈액 채취와 3.0T MRI 스캐닝을 거쳤다.

• 바이오마커 분석: Luminex 기반 다중 면역 분석법을 사용하여 21가지 SASP 관련 단백질의 혈장 수준을 정량화하였다. 주성분 분석(PCA) 접근법을 사용하여 각 참가자의 SASP 지수를 산출하였으며, 이때 첫 번째 주성분 가중치를 log2 변환 및 표준화된 단백질 수준에 적용하였다.
• 신경 영상:
  • Brain-PAD: brainageR 패키지를 사용하여 T1 가중 영상을 처리함으로써 뇌 연령을 추정하였다. Brain-PAD는 예측된 뇌 연령과 실제 연령의 차이로 계산되었다.
  • 지역적 형태학: FreeSurfer (v5.3)를 사용하여 16개 피질하 영역과 68개 피질 영역에 대한 피질 두께, 피질 표면적 및 피질하 부피를 도출하였다.
• 통계 분석:
  • SASP 지수 및 brain-PAD에 대한 진단 그룹 효과는 공변량(연령, 성별)을 포함한 ANCOVA를 통해 평가하였다.
  • 연령 조정된 SASP 지수와 brain-PAD 간의 연관성은 각 진단 그룹 내에서 다중 회귀 분석을 통해 테스트하였다.
  • 탐색적 분석에서는 Benjamini-Hochberg 허위 발견율(FDR) 보정을 적용한 다중 회귀 모델을 사용하여 SASP 지수와 지역적 뇌 측정치(부피, 두께, 표면적) 간의 연관성을 조사하였다.
  • 항정신병 약물 용량 및 교육 수준을 적절한 경우 공변량으로 포함하였다.

주요 결과

1. 높아진 SASP 지수: SASP 지수에 대해 유의미한 진단 그룹 주효과가 발견되었다. SZ 그룹($p=0.045$)과 MDD 그룹($p=0.018$) 모두 HC에 비해 유의미하게 높은 SASP 지수를 나타냈다. SZ와 MDD 그룹 간에는 유의미한 차이가 관찰되지 않았다.
2. Brain-PAD 결과: brain-PAD에 대해 유의미한 진단 그룹 효과가 발견되었다. SZ 그룹은 HC($p=1.7 \times 10^{-4}$) 및 MDD($p=9.6 \times 10^{-5}$) 모두에 비해 유의미하게 높은 brain-PAD를 보였다. MDD 그룹은 HC와 유의미한 차이를 보이지 않았다.
3. SASP와 Brain-PAD 연관성: 연령 조정된 SASP 지수와 brain-PAD 사이의 유의미한 연관성은 모든 진단 그룹(SZ, MDD, HC) 및 전체 표본에서 발견되지 않았다.
4. SASP와 지역적 뇌 구조: SZ 그룹에서 SASP 지수와 다음 두 특정 영역의 표면적 사이에 유의미한 음의 상관관계가 확인되었다:
   • 좌측 횡측두회(left transverse temporal gyrus, TTG) ($FDR\text{-}보정\ p=0.039$).
   • 우측 하전두회 삼각부(right inferior frontal gyrus pars triangularis, IFG-PT) ($FDR\text{-}보정\ p=0.039$).
     이러한 연관성은 항정신병 약물 용량과 교육 연수를 통제한 후에도 유의미하게 유지되었다. MDD나 HC에서는 이러한 연관성이 발견되지 않았다.
5. 증상 상관관계: SZ에 대한 탐색적 하위 그룹 분석 결과, SASP 지수와 좌측 TTG 표면적 사이의 음의 상관관계는 양성 증상 심각도가 높은 하위 그룹(BPRS 양성 증상 요인 점수 $\ge 10$)에서만 유의미했다.

핵심 기여

• 범진단적 바이오마커: 본 연구는 복합 SASP 지수가 SZ와 MDD 모두에서 상승되어 있다는 첫 번째 증거를 제공하며, 이는 서로 다른 이 정신 질환들 전반에 걸친 가속화된 생물학적 노화 가설을 뒷받침한다.
• 전역적 vs 지역적 노화의 해리: 본 연구 결과는 말초 노화 마커와 전역적 뇌 노화 지표 사이의 해리를 보여준다. 두 질환 모두 높은 SASP를 보였으나, SZ만이 높은 brain-PAD를 보였으며, SASP 수준은 어떤 그룹에서도 brain-PAD와 상관관계를 갖지 않았다.
• 지역 특이적 구조적 연결: 본 연구는 세포 노화와 국소적 뇌 위축 사이의 구체적인 연결 고리를 식별하였다. 좌측 TTG(청각 처리) 및 우측 IFG-PT(언어 처리)에서 나타난 SASP와 표면적 사이의 음의 상관관계는, 세포 노화 관련 과정이 전역적인 위축보다는 특정 영역을 통해 정신병적 및 언어 관련 증상의 신경학적 기질에 기여할 수 있음을 시사한다.

의의 및 주장
저자들은 이러한 결과가 SASP 관련 과정이 전역적인 뇌 변화가 아닌 국소적인 뇌 구조 변화를 통해 조현병의 신경학적 토대에 기여함을 시사한다고 주장한다. 본 연구는 SASP가 SZ와 MDD 모두에서 전신 노화의 범진단적 마커 역할을 하지만, SZ에서 뇌 구조에 미치는 영향은 해당 질환의 핵심 증상(환청, 언어 처리, 인지적 혼란)과 관련된 특정 영역에 국한될 수 있다고 상정한다.

저자들은 SASP가 두 질환 모두에서 상승되었음에도 불구하고 SASP와 brain-PAD 사이의 연관성이 결여되었다는 점을 들어, SASP와 뇌 노화가 SZ의 병인에 있어 부분적으로 독립적인 방식으로 기여할 수 있음을 명시하였다. 저자들은 유전적 요인이 지역적 취약성(TTG 및 IFG-PT)을 만들고, SASP 관련 현상(전신 질환이나 스트레스에 의해 유발됨)이 이러한 특정 영역의 위축을 악화시킨다는 "이중 타격(two-hit)" 모델의 가능성을 제안한다. 저자들은 본 연구가 횡단적 연구라는 점을 고려하여 인과관계에 대해 신중한 태도를 유지하며, 향관 생애 전반에 걸친 이러한 연관성의 시기와 메커니즘을 명확히 하기 위한 향후 연구의 필요성을 언급하였다.