Many-body interactions between contracting living cells

In elk levend weefsel, van het kloppende hart tot de helende huid, duwen en trekken individuele cellen voortdurend aan elkaar. Ze bestaan niet in een vacuüm; in plaats daarvan zijn ze ingebed in een zacht, geleiachtig steigerwerk dat de extracellulaire matrix wordt genoemd. Deze omgeving is niet louter een passieve opvulling; het is een mechanisch medium dat krachten overbrengt. Wanneer een cel samentrekt, perst hij dit omringende materiaal samen, waardoor er een golf van vervorming ontstaat die naar buiten toe reist. Andere cellen in de buurt kunnen deze druk voelen, net zoals een persoon op een trampoline de beweging voelt van iemand die in de buurt springt. Decennialang hebben wetenschappers begrepen dat cellen deze mechanische signalen kunnen waarnemen en hun eigen gedrag daarop kunnen aanpassen, een proces dat mechanotransductie wordt genoemd. De grote vraag is echter hoe deze waarneming werkt wanneer er veel cellen tegelijkertijd betrokken zijn. Telt de totale kracht die door een groep cellen wordt gevoeld simpelweg op, zoals het stapelen van gewichten op een weegschaal, of creëert de aanwezigheid van meerdere buren een complexer, collectief gedrag dat niet voorspeld kan worden door alleen naar paren cellen te kijken?

Een team van onderzoekers probeerde dit te beantwoorden door een groep levende cellen te modelleren als perfecte sferen ingebed in een oneindig, lineair elastisch materiaal. Ze stelden zich deze cellen niet voor als statische objecten, maar als actieve agenten die hun eigen interne krachten genereren. In hun eenvoudigste model beschouwden ze "dode" cellen die een constante, onveranderlijke kracht uitoefenen, ongeacht hun omgeving. In dit scenario zijn de interacties tussen cellen rechtlijnig en voorspelbaar; de totale energie van het systeem is simpelweg de som van de interacties tussen elke mogelijke paar buren. De onderzoekers waren echter meer geïnteresseerd in "levende" cellen. Dit zijn cellen die de krachten en vervormingen die op hun oppervlak inwerken kunnen meten en actief hun eigen interne machinerie kunnen aanpassen om een specifieke vorm of positie te behouden. Net zoals een persoon zijn gewicht kan verplaatsen om evenwichtig te blijven op een bewegende boot, passen deze cellen hun contractiele krachten aan om de verstoringen door hun buren tegen te gaan, zodat ze perfect sferisch blijven ondanks de chaos om hen heen.

Om te begrijpen wat er gebeurt wanneer drie of meer van deze actieve, vormregulerende cellen samenkomen, voerden de onderzoekers gedetailleerde theoretische berekeningen uit. Ze brachten de krachten en verplaatsingen in kaart voor groepen van drie en vier cellen die in een rechte lijn zijn gerangschikt, en ook voor een eindeloze rij cellen. Ze vergeleken de werkelijke energie die in het systeem is opgeslagen wanneer al deze cellen simultaan interageren met een hypothetisch scenario waarin de totale energie werd berekend door simpelweg de interacties tussen elk paar cellen bij elkaar op te tellen. Als de regels van eenvoudige optelling hadden standgehouden, zou het complexe groepsgedrag niets meer zijn dan de som van zijn delen. De resultaten onthulden echter een verrassende waarheid: het geheel is niet gelijk aan de som der delen.

De studie toonde aan dat de manier waarop cellen hun gedrag reguleren, de aard van hun collectieve interactie fundamenteel verandert. Wanneer de cellen geprogrammeerd zijn om hun positie vast te houden in de ruimte terwijl ze hun vorm behouden, is de totale energie van de groep eigenlijk lager dan wat je zou voorspellen door de interacties tussen paren bij elkaar op te tellen. In dit geval vermindert de aanwezigheid van een derde of vierde buur de totale mechanische inspanning die door de groep vereist is. Daarentegen, wanneer de cellen hun positie mogen veranderen om hun vorm te behouden, is de totale energie van de groep hoger dan de som van de interacties tussen paren. Dit betekent dat voor cellen die bewegen, de collectieve interactie een extra mechanische last creëert die niet verklaard kan worden door alleen naar paren te kijken. De onderzoekers toonden aan dat deze afwijking van eenvoudige optelling geen klein detail is, maar een significant effect dat wordt gedreven door de actieve regulatie van de cellen.

Het team ontdekte ook dat de afstand tussen de cellen op een specifieke manier van belang is. Voor cellen die hun positie behouden, neemt de interactie-energie zeer snel af naarmate ze verder uit elkaar bewegen, volgens een steile daling die gerelateerd is aan de vierde macht van de afstand. Voor cellen die vrij zijn om te bewegen, neemt de energie nog sneller af, volgens een zesde-macht relatie. Dit snelle verval betekent dat deze complexe, multi-cel interacties het meest significant zijn wanneer cellen dicht op elkaar gepakt zitten, wat precies de conditie is die wordt aangetroffen in dichte biologische weefsels. De onderzoekers verifieerden dat deze bevindingen standhouden, of ze nu keken naar een kleine groep van drie cellen of een oneindige lijn van hen simuleerden, waarmee werd bevestigd dat het effect een fundamentele eigenschap is van actieve materie en geen toevalstreffer van een specifieke rangschikking.

Uiteindelijk toont dit werk aan dat de mechanica van levende weefsels niet volledig begrepen kan worden door cellen in isolatie of in paren te bestuderen. Het actieve, regulerende karakter van cellen introduceert een niet-lineaire laag van complexiteit waarbij het gedrag van de groep voortkomt uit de collectieve aanpassingen van elk individu. Hoewel het omringende materiaal op een eenvoudige, lineaire manier reageert, creëert het vermogen van cellen om hun buren waar te nemen en te beantwoorden een geavanceerde, many-body interactie. Deze bevinding suggereert dat om weefsels echt te begrijpen hoe ze vormen, genezen of functioneren, wetenschappers rekening moeten houden met deze hogere-orde interacties, waarbij de aanwezigheid van een derde cel de spelregels voor de eerste twee verandert. De studie biedt een duidelijk wiskundig kader voor deze interacties, en laat zien dat de levende wereld opereert op principes van collectieve regulatie die veel verder gaan dan eenvoudige optelling.