Many-body interactions between contracting living cells

鼓動する心臓から治癒する皮膚に至るまで、あらゆる生体組織の内部では、個々の細胞が絶えず互いに押し合い、引き合っています。細胞は真空の中に存在するのではなく、細胞外マトリックスと呼ばれる、柔らかいゼリー状の足場の中に埋め込まれています。この環境は単なる受動的な充填材ではありません。それは力を伝達する機械的な媒体なのです。細胞が収縮すると、周囲の物質を絞り込み、外側へと広がる変形の波を作り出します。近くにある他の細胞は、まるでトランポリンの上に立っている人が、近くで跳ねている人の動きを感じ取るように、この絞り込みを感じ取ることができます。何十年もの間、科学者たちは細胞がこれらの機械的な手がかりを感知し、それに応じて自身の振る舞いを調整できること（メカノトランスダクションとして知られるプロセス）を理解してきました。しかし、大きな疑問は、多くの細胞が同時に関与する場合、この感知がどのように機能するかという点でした。細胞のグループが感じる総和の力は、天秤に重りを積み重ねる時のように、単に個々のペアの力を足し合わせたものになるのでしょうか。それとも、複数の隣人の存在によって、ペアの細胞だけを見ていては予測できない、より複雑な集団的振る舞いが生まれるのでしょうか。

研究チームは、一連の細胞を、無限に広がる線形弾性体の中に埋め込まれた完全な球体としてモデル化することで、この問いに答えようとしました。彼らはこれらの細胞を静的な物体としてではなく、自ら内部的な力を発生させる能動的なエージェントとして想定しました。最も単純なモデルでは、周囲の状況に関わらず一定で変化しない力を加える「死んだ」細胞を検討しました。このシナリオでは、細胞間の相互作用は単純で予測可能です。系の総エネルギーは、考えられるすべての隣接ペア間の相互作用の総和にすぎません。しかし、研究者たちが真に興味を持ったのは「生きている」細胞でした。これらは、表面に働く力や変形を測定し、特定の形状や位置を維持するために自らの内部機構を能و的に調整できる細胞です。まるで、動いている船の上でバランスを保つために体重を移動させる人のように、これらの細胞は周囲の混乱に対抗して自身の収縮力を微調整し、周囲がどれほど混沌としていても、自身が完全な球体であり続けるように制御するのです。

3つ以上のこれらの能動的で形状調節を行う細胞が集まったときに何が起こるかを理解するために、研究者たちは詳細な理論計算を行いました。彼らは、一直線上に並んだ3つおよび4つの細胞のグループ、そして無限に続く細胞の列における力と変位をマッピングしました。そして、これらすべての細胞が同時に相互作用したときに蓄えられる実際のエネルギーを、すべてのペア間の相互作用を単純に足し合わせて計算した仮想的なシナリオと比較しました。もし単純な加算のルールが成立するならば、この複雑な集団的振る舞いは、その構成要素であるペアの相互作用の総和にすぎないはずです。しかし、結果は驚くべき事実を明らかにしました。すなわち、「全体は部分の総和に等しくない」ということです。

研究によれば、細胞がその振る舞いをどのように制御するかが、彼らの集団的な相互作用の性質を根本的に変えてしまうことが分かりました。細胞が、自身の形状を維持しながら空間内の位置を固定するようにプログラムされている場合、グループの総エネルギーは、ペアの相互作用を足し合わせた時に予測される値よりも実際に低くなります。この場合、3番目や4番目の隣人の存在は、グループが必要とする総機械的努力を実際に軽減します。逆に、細胞が形状を維持するために自身の位置を移動することを許容されている場合、グループの総エネルギーは、ペアの予測値よりも高くなります。これは、移動する細胞にとって、集団的な相互作用が、ペアの観察だけでは説明できない余分な機械的負担を生み出すことを意味しています。研究者たちは、この単純な加算からの逸脱が些細な詳細ではなく、細胞の能動的な制御によって引き起こされる重要な効果であることを示しました。

また、チームは細胞間の距離が特定の方法で影響を与えることも発見しました。位置を固定する細胞の場合、相互作用エネルギーは距離の4乗に関連した急激な減少に従って、細胞が離れるにつれて非常に速く低下します。一方で、移動が自由な細胞の場合、エネルギーはさらに速く減衰し、6乗の関係に従います。この急速な減衰は、これらの複雑な多細胞相互作用が、細胞が密集している時に最も重要であることを意味しており、これはまさに高密度の生物学的組織に見られる条件です。研究者たちは、これらの発見が3つの細胞の小さなグループを見ても、あるいは無限の列をシミュレートしても同様に成り立つことを検証し、この効果が特定の配置による偶然の産物ではなく、能動的な物質（アクティブ・マター）の根本的な特性であることを確認しました。

結局のところ、この研究は、生体組織の力学を、細胞を孤立させたりペアとして扱ったりすることによって完全に理解することはできないということを示しています。細胞の能動的かつ調節的な性質は、個々の調整から集団的な振る舞いが創発されるという、非線形な複雑さの層を導入します。たとえ周囲の物質が単純な線形挙動を示していたとしても、細胞が隣人を感知し反応する能力が、洗練された多体相互作用を生み出すのです。この知見は、組織がどのように形成され、治癒し、あるいは機能するかを真に理解するためには、第3の細胞の存在が最初の2つの細胞の関わり方のルールを変えてしまうような、高次の相互作用を考慮に入れなければならないことを示唆しています。本研究は、これらの相互作用に関する明確な数学的枠組みを提供し、生命の世界が、単純な加算を遥かに超えた集団的な制御の原理に基づいて動いていることを示しています。