Producing treatment hierarchies in network meta-analysis using probabilistic models and treatment-choice criteria

Technische Samenvatting: Het produceren van behandelingshiërarchieën in netwerkmeta-analyses met behulp van probabilistische modellen en criteria voor behandelingskeuze

Probleemstelling
Netwerkmeta-analyse (NMA) genereert relatieve behandelingseffecten over meerdere interventies, maar het interpreteren van deze outputs om een behandelingshiërarchie vast te stellen, blijft een uitdaging. Bestaande rangschikkingsmetrieken, zoals de waarschijnlijkheid dat een behandeling de beste is ($p_{BIV}$), P-scores en SUCRA, missen vaak een duidelijke interpreteerbaarheid en houden onvoldoende rekening met onzekerheid. Een primaire kritiek is dat deze methoden kleine, klinisch irrelevante verschillen in behandelingseffecten kunnen overschatten, waardoor ze onderscheidende rangen toeschrijven aan behandelingen, zelfs wanneer hun prestaties statistisch niet onderscheidbaar zijn. Bovendien bevatten veel metrieken niet expliciet een "criterium voor behandelingskeuze" (treatment-choice criterion, TCC) dat definieert wat een klinisch belangrijk verschil constitueert, wat leidt tot rangschikkingen die mogelijk niet goed vertalen naar klinische besluitvorming.

Methodologie
De auteurs stellen een nieuw kader voor dat een vooraf gedefinieerd TCC integreert met een probabilistisch rangschikkingsmodel om behandelingshiërarchieën te genereren. De methodologie verloopt in twee hoofdfasen:

1. Definiëren van het criterium voor behandelingskeuze (TCC):
   De auteurs definiëren een TCC op basis van de Smallest Worthwhile Difference (SWD). Ze construeren een bereik van equivalentie (Range of Equivalence, ROE) met behulp van de SWD en de reciproke (of het tegenovergestelde) daarvan. Voor elke paargewijze vergelijking tussen behandelingen $X$ en $Y$:

   • Een voorkeur voor een behandeling ( $X > Y$ of $Y > X$) wordt pas vastgesteld als de NMA-schatting en de grenzen van het betrouwbaarheidsinterval buiten de ROE vallen, wat wijst op een klinisch belangrijk effect.
   • Als de bewijslast binnen de ROE valt, worden de behandelingen als equivalent beschouwd (een "gelijkspel" of "tie").
   • Dit proces transformeert de continue NMA-effectschattingen in discrete voorkeursgegevens (voorkeur voor $X$, voorkeur voor $Y$, of een gelijkspel).

2. Probabilistisch rangschikkingsmodel:
   Om deze voorkeursgegevens te synthetiseren, passen de auteurs het Bradley-Terry-model (uitgebreid door Davidson om gelijkspelen te bevatten) aan aan de NMA-context.

   • Latente parameter: Aan elke behandeling $X$ wordt een latente "bekwaamheidsparameter" ($\psi_X$) toegewezen, die de neiging vertegenwoordigt om klinisch belangrijke en gunstige ware behandelingseffecten te genereren ten opzichte van anderen, gegeven de TCC.
   • Modelformulering: De waarschijnlijkheid dat behandeling $X$ beter presteert dan $Y$ wordt gemodelleerd als $\frac{\psi_X}{\psi_X + \psi_Y + \nu\sqrt{\psi_X\psi_Y}}$, waarbij $\nu$ een nuisance-parameter is die de prevalentie van gelijkspelen vertegenwoordigt.
   • Schatting: Parameters worden geschat met behulp van Maximum Likelihood Estimation (MLE) binnen een frequentistisch kader. Standaardfouten worden asymptotisch afgeleid van de Fisher-informatie-matrix.
   • Output: Het model levert absolute bekwaamheidsschattingen ($\hat{\psi}_X$) en genormaliseerde waarschijnlijkheden ($\hat{\pi}_X$), die de waarschijnlijkheid weergeven dat een behandeling de hoogste ware bekwaamheid heeft onder alle behandelingen.

Belangrijkste bijdragen

• Integratie van klinische relevantie: Het kader incorporeert expliciet een klinisch relevant TCC (via SWD) vóór de rangschikking, waardoor wordt gegarandeerd dat alleen effecten die een voorkeur rechtvaardigen, de hiërarchie beïnvloeden.
• Omgaan met onzekerheid en gelijkspelen: Door NMA-schattingen om te zetten in voorkeurs-/gelijkspelgegevens op basis van betrouwbaarheidsintervallen, houdt de methode van nature rekening met onzekerheid. Behandelingen met overlappende betrouwbaarheidsintervallen ten opzichte van de SWD worden als gelijkspel behandeld, wat de kunstmatige scheiding van behandelingen met verwaarloosbare verschillen voorkomt.
• Probabilistische interpretatie met onzekerheidsmaten: In tegen tegenstelling tot sommige bestaande metrieken, biedt deze benadering standaardfouten voor de bekwaamheidsschattingen, waardoor de onzekerheid rond de rangposities gekwantificeerd kan worden.
• Software-implementatie: De auteurs hebben de methode ontwikkeld en de R-package mtrank vrijgegeven om de toepassing van deze methode te vergemakkelijken.

Resultaten
De auteurs hebben de methode gevalideerd via twee klinische casestudies en een empirisch onderzoek naar 153 gepubliceerde netwerken:

1. Antidepressiva voor majeure depressie (18 behandelingen):

   • In dit netwerk had de behandeling met de grootste effectgrootte (Vortioxetine) de grootste standaardfout.
   • Traditionele metrieken ($p_{BIV}$, P-scores) rangschikten Vortioxetine als eerste.
   • De voorgestelde methode, waarbij een SWD van 1,20 werd toegepast, resulteerde in een conservatievere hiërarchie waarbij Escitalopram als eerste werd gerangschikt, met Vortioxetine als tweede (gedeeld). Dit weerspiegelde de onzekerheid in de schatting van Vortioxetine ten opzichte van de SWD.
   • Sensitiviteitsanalyse toonde aan dat naarmate de SWD toenam (waardoor grotere effecten vereist werden), de kans dat Vortioxetine als eerste werd gerangschikt toenam, wat de responsiviteit van de methode aan klinische drempelwaarden aantoont.

2. Antihypertensiva en diabetesincidentie (6 behandelingen):

   • Dit netwerk kende een hoge precisie (lage standaardfouten).
   • De voorgestelde methode vertoonde perfecte overeenstemming met bestaande metrieken (P-scores, PReTA, $p_{BIV}$), waarbij ARB als eerste en ACE als tweede werd gerangschikt.
   • Dit bevestigde dat wanneer NMA-schattingen precies zijn en de varianties vergelijkbaar zijn, de voorgestelde methode aansluit bij gevestigde benaderingen.

3. Empirische studie (153 netwerken):

   • De voorgestelde bekwaamheidsmetriek vertoonde een sterke correlatie (mediaan > 0,90) met P-scores, P-scores (SWD-gecorrigeerd) en PReTA.
   • De correlatie met $p_{BIV}$ was matig (mediaan ~0,65).
   • Impact van onzekerheid: De overeenstemming tussen de voorgestelde methode en andere methoden was het hoogst in netwerken met een hoge precisie en lage variantiebereiken. Naarmate de gemiddelde variantie van NMA-schattingen toenam, nam de correlatie af, wat benadrukt dat de voorgestelde methode specifiek afwijkt van andere methoden wanneer de onzekerheid hoog is en de verschillen klein.

Betekenis en claims
Het artikel beweert een waardevol alternatief te bieden voor de rangschikking van behandelingen in NMA, wat de overinterpretatie van kleine verschillen vermindert. Door een vooraf gedefinieerd TCC te vereisen, dwingt het kader onderzoekers om expliciet te overwegen wat een "beste" behandeling in een specifieke klinische context constitueert voordat er een hiërarchie wordt gegenereerd. De auteurs benadrukken dat hun methode geen vervanging is voor het rapporteren van NMA-relatieve effecten, maar dient als een hulpmiddel om de besluitvorming te ondersteunen.

De betekenis ligt in het produceren van hiërarchieën die:

1. Klinisch betekenisvol zijn: Gebaseerd op of effecten een drempel van belang overschrijden.
2. Robuust zijn: Minder geneigd om onderscheidende rangen toe te kennen aan behandelingen met overlappende betrouwbaarheidsintervallen.
3. Transparant zijn: Vergezeld van standaardfouten om de onzekerheid in de rangschikking zelf te kwantificeren.

De auteurs concluderen dat hoewel de definitie van SWD enige subjectiviteit met zich meebrengt, het kader sensitiviteitsanalyses over verschillende SWD-waarden mogelijk maakt, wat een genuanceerder begrip van behandelingshiërarchieën onder variërende klinische aannames mogelijk maakt. Zij positioneren deze benadering als bijzonder nuttig voor netwerken met een toegenomen onzekerheid of wanneer een specifieke klinische beslisregel van groot belang is.