Dynamics of attractor transitions in Boolean networks under noise

Probleemstelling

Biologische systemen, zoals genregulatienetwerken, opereren onder invloed van persistente ruis (stochastische fluctuaties). Deze ruis kan systeemtoestanden veranderen en overgangen tussen verschillende functionele toestanden (attractoren) induceren. Hoewel Booleaanse netwerken een veelgebruikt theoretisch raamwerk zijn voor het modelleren van deze systemen, heeft de meeste bestaande analyse de dynamische impact van ruis over het hoofd gezien.

Bestaande methoden, zoals de Derrida-analyse, richten zich op de verspreiding van perturbaties op het niveau van individuele knopen (nodes) en kunnen de overgangspatronen tussen attractoren veroorzaakt door ruis niet expliciet kwantificeren. Er ontbreekt een raamwerk om de lange-termijngedragingen van attractoren in een roostige omgeving te begrijpen, specifiek om te onderscheiden hoe lokale verstoringen (enkele knopen) verschillen van globale randomisatie (hele systeem).

Methodologie

De auteurs stellen een nieuw raamwerk voor om de attractordynamiek in Booleaanse netwerken onder ruis te analyseren, gebaseerd op de constructie van een overgangsmatrix tussen attractoren.

1. Modeldefinitie:

   • Een Booleaans netwerk bestaat uit $N$ knopen met binaire toestanden ($0$ of $1$).
   • De evolutie wordt bepaald door deterministische update-regels ($F$).
   • Ruis-implementatie: Ruis wordt geïntroduceerd als een willekeurige flip van de toestand van een knoop (lokale ruis) of als een volledige randomisatie van alle knopen (globale ruis).

2. Berekening van Overgangskansen:

   • Voor elke attractor $\alpha$ met lengte $\ell_\alpha$ (aantal toestanden in de cyclus) wordt de toestand van elke knoop $N$ keer geflippt.
   • Het resultaat van elke flip wordt gesimuleerd om te zien naar welke attractor $\beta$ het systeem convergeert.
   • De overgangskans $m_{\alpha\beta}$ wordt gedefinieerd als:
     $$m_{\alpha\beta} = \frac{\nu_{\alpha\beta}}{N \ell_\alpha}$$
     waarbij $\nu_{\alpha\beta}$ het aantal keren is dat een flip in attractor $\alpha$ leidt tot attractor $\beta$.

3. Markov-keten Analyse:

   • De verzameling van kansen vormt een overgangsmatrix $M$.
   • De dynamiek op attractorniveau wordt beschreven als een Markov-keten: $\vec{u}(t+1) = M^T \vec{u}(t)$, waarbij $\vec{u}$ de waarschijnlijkheidsvector is.
   • De stationaire verdeling (de dominante eigenvector van $M$) geeft de fractie tijd weer die het systeem in elke attractor doorbrengt.

4. Vergelijking:

   • Het model wordt vergeleken met lokale ruis (enkele knoop-flip) en globale randomisatie (waarbij de overgangskansen uitsluitend worden bepaald door de grootte van de "basins of attraction").

Belangrijkste Bijdragen

• Raamwerk voor Attractor-Niveau Dynamiek: De auteurs introduceren een methode om Booleaanse netwerken te reduceren tot een Markov-proces op het niveau van attractoren, waardoor complexe toestandsruimtes kunnen worden geanalyseerd via een compacte overgangsmatrix.
• Kwantificering van Dominantie en Stabiliteit: Ze definiëren nieuwe maatstaven:
  • Dominantie: Afgeleid uit de stationaire verdeling (eigenvector).
  • Stabiliteit: Afgeleid uit de diagonaalelementen van de matrix ($m_{\alpha\alpha}$) en de spoor ($Tr(M)$) van de matrix.
  • Diversiteit: Gemeten via de genormaliseerde Shannon-entropie van de stationaire verdeling.
• Onderscheid tussen Ruis-types: Het artikel toont aan dat lokale en globale ruis fundamenteel verschillende dynamische patronen genereren, wat in eerdere studies vaak werd verwaarloosd.

Resultaten

1. Validatie van de Methode:

   • De stationaire verdeling voorspeld door de leidende eigenvector van de overgangsmatrix correleert extreem sterk ($>0.99$) met de empirisch gemeten tijdsfracties in simulaties. Dit bevestigt dat de matrix de lange-termijngedragingen accuraat weergeeft.

2. Stabiliteit onder Lokale Ruis:

   • Voor lokale ruis is de spoor van de overgangsmatrix ($Tr(M)$) consistent groter dan 1. Dit suggereert dat Booleaanse netwerken een intrinsieke veerkracht hebben tegen lokale perturbaties; systemen keren vaker terug naar dezelfde attractor dan willekeurig zou worden verwacht.
   • De stabiliteit neemt af naarmate de gemiddelde gevoeligheid ($s$) van het netwerk toeneemt.
   • In tegenstelling hiermee is bij globale ruis de stabiliteit per definitie 1 (of $1/n_{attractors}$ na normalisatie), omdat de gehele geschiedenis van de toestand wordt gewist en de kans uitsluitend afhangt van de basin-grootte.

3. Diversiteit en Entropie:

   • Bij lage gevoeligheid ($s$) vertoont het systeem onder lokale ruis een hogere entropie dan onder globale randomisatie. Dit betekent dat lokale ruis het systeem een bredere subset van attractoren laat verkennen dan alleen de grootste basins zouden voorspellen.
   • Er wordt een asymmetrie gevonden: bij lage $s$ zijn overgangen naar attractoren met kleinere basins waarschijnlijker dan op basis van basin-grootte zou worden verwacht. Bij hoge $s$ convergeert het gedrag naar dat van globale randomisatie.

4. Toepassing op Realistische Netwerken:

   • De methode werd toegepast op 17 biologische netwerken (o.a. celcyclus, T-cel differentiatie, hartontwikkeling) uit de Cell Collective database.
   • Alle geteste biologische netwerken vertoonden $Tr(M) > 1$, wat aangeeft dat ze, net als willekeurige netwerken, versterkte stabiliteit hebben tegen lokale ruis.
   • Er werden afwijkingen gevonden tussen de basin-grootte en de werkelijke bezettingskans (eigenvector), wat aantoont dat basin-grootte alleen geen goede voorspeller is voor de dynamiek onder lokale ruis.

Betekenis en Conclusie

Dit werk biedt een cruciaal inzicht in hoe biologische systemen omgaan met ruis. Het toont aan dat:

• Lokale ruis leidt tot gestructureerde, niet-triviale overgangspatronen die de stabiliteit van het systeem verhogen en de exploratie van de attractorruimte verbreden.
• Globale ruis (vaak gebruikt als vereenvoudiging) leidt tot een dynamiek die uitsluitend wordt bepaald door de grootte van de basins, wat de complexe interacties tussen attractoren en lokale netwerktopologie mist.
• De voorgestelde overgangsmatrix-methode is een krachtig instrument om de robuustheid, dominantie en diversiteit van biologische toestanden te kwantificeren, wat essentieel is voor het begrijpen van ziekte-overgangen (bijv. van gezond naar kanker) en de evolutie van biologische netwerken.

De studie benadrukt dat het begrijpen van de patronen van overgangen onder ruis net zo belangrijk is als het kennen van de attractoren zelf.