Two-stage Estimation for Causal Inference Involving a Semi-continuous Exposure

Titel: Tweestaps-schatting voor causale inferentie met semi-continue blootstellingen

Auteurs: Xiaoya Wang, Richard J. Cook, Yeying Zhu, et al.
Publicatiedatum: 7 april 2026 (Preprint)

---

1. Het Probleem

In veel publieke gezondheidsstudies is het doel om de causale effecten van een blootstelling op een uitkomst te beoordelen. Bestaande methoden voor causale inferentie zijn goed ontwikkeld voor binaire (aanwezig/afwezig) en continue blootstellingen. Echter, in veel praktische situaties vertoont de blootstellingsverdeling een aanzienlijke massa bij nul: veel individuen hebben geen blootstelling, terwijl degenen die wel blootgesteld zijn, variëren in hun blootstellingsniveau. Dit type data wordt semi-continu genoemd (bijv. alcoholgebruik, roken, cannabisgebruik).

De uitdagingen zijn:

• Bestaande methoden voor continue blootstellingen (zoals gegeneraliseerde propensity scores) kunnen leiden tot zeer variabele schatters als extreme gewichten optreden.
• Er is weinig methodologische aandacht voor het scheiden van het effect van blootstellingsstatus (drinker vs. niet-drinker) en blootstellingsintensiteit (hoeveelheid) binnen één coherent raamwerk.
• Bestaande twee-delen modellen behandelen deze vaak als louter aanpassingstools zonder expliciete causale doelen binnen een potentieel-uitkomstenraamwerk te definiëren.

2. Methodologie

De auteurs stellen een algemeen causaal raamwerk voor semi-continue blootstellingen voor, gebaseerd op een tweestaps-schatting (two-stage estimation) met behulp van propensity scores (PS).

A. Causale Doelstellingen

Het model definieert twee specifieke causale schattingsdoelen:

1. Dosis-respons effect (onder blootgestelden): Het effect van een verandering in de dosis (bijv. log-alcoholinname) op de uitkomst, gegeven dat de persoon al blootgesteld is ($A=1$).
   • Formeel: $\Delta_D = E\{Y(1, d+1) - Y(1, d) | A = 1\}$.
2. Effect van blootstellingsstatus: Het effect van blootstelling op een specifieke referentiedosis $c$ ten opzichte van geen blootstelling ($A=0$).
   • Formeel: $\Delta_0(c) = E\{Y(1, c) - Y(0, 0)\}$.

B. Het Twee-Delen Propensity Score (PS) Model

Om verwarring (confounding) aan te pakken, wordt een tweedelig PS-model geïntroduceerd:

• Deel 1 (Status): Een logistiek regressiemodel voor de kans op blootstelling $P(A=1|Z_2)$.
• Deel 2 (Dosis): Een lineair regressiemodel voor de verwachte dosis onder blootgestelden $E(D|A=1, Z_1)$.
  Hierbij kunnen $Z_1$ en $Z_2$ verschillende sets van covariaten zijn, hoewel ze in de praktijk vaak overlappen.

C. De Tweestaps-Schatting

De schattingsprocedure verloopt sequentieel:

• Stap I: Dosis-respons schatting

  • Doel: Schatting van het effect van de dosis onder de blootgestelden.
  • Methode: Propensity score regressie-aanpassing (PS-regressie) binnen de groep met $A=1$.
  • Het model past de log-dosis aan voor de PS van de dosis ($S_1$).

• Stap II: Status-effect schatting

  • Doel: Schatting van het effect van blootstelling (op referentiedosis $c$) versus geen blootstelling.
  • Strategie: Het geschatte dosis-effect uit Stap I wordt gebruikt als een offset (vastgestelde term) in het model voor Stap II. Dit isoleert het effect van de status.
  • Methoden voor Stap II: De auteurs bieden drie opties:
    1. Propensity Score Regressie-aanpassing.
    2. Inverse Probability Weighting (IPW).
    3. Augmented Inverse Probability Weighting (AIPW): Dit biedt "dubbel robuustheid" (double robustness). De schatter is consistent als ofwel het PS-model voor de status correct is, ofwel het imputatiemodel voor de uitkomst correct is.

D. Asymptotische Eigenschappen

De auteurs bewijzen de consistentie en asymptotische normaliteit van de schatters. Ze leiden ook de limietwaarden af bij misspecificatie van de PS-modellen, wat inzicht geeft in de aard van de bias die optreedt als de modellen verkeerd zijn gespecificeerd.

3. Belangrijkste Resultaten

A. Simulatiestudies

De auteurs voerden uitgebreide simulaties uit om de prestaties te evalueren:

• Correcte specificatie: Alle voorgestelde methoden (behalve de naïeve methode) leverden onbevooroordeelde schatters met de juiste dekking van 95% betrouwbaarheidsintervallen.
• Misspecificatie:
  • Als het PS-model voor de dosis (Stap I) verkeerd is, treedt er bias op in beide stappen.
  • Als het PS-model voor de status (Stap II) verkeerd is, treedt er bias op in Stap II, tenzij de AIPW-methode wordt gebruikt en het imputatiemodel correct is (dubbel robuustheid).
  • De AIPW-methode bleek robuust te zijn tegen misspecificatie van één van de twee modellen in Stap II.
• Variance: Regressie-aanpassing levert doorgaans kleinere standaardfouten op dan gewogen methoden (IPW/AIPW), maar AIPW biedt meer zekerheid bij modelonzekerheid.

B. Toepassing: Prenatale Alcoholblootstelling (PAE)

De methode werd toegepast op data van de Detroit Longitudinal Cohort Study (480 zwangere vrouwen, gevolgd tot adolescentie).

• Blootstelling: Semi-continu (0% drankgebruik vs. variërende hoeveelheden absolute alcohol per dag).
• Uitkomst: Volledige IQ-score (FSIQ) op 7-jarige leeftijd.
• Vindst:
  • Alle PS-gebaseerde methoden toonden een negatief effect van alcoholgebruik op de cognitieve ontwikkeling (lager IQ), zowel voor de status (drinken vs. niet-drinken) als voor de dosis.
  • De conventionele covariaat-aanpassing gaf een positief (en waarschijnlijk vertekend) resultaat voor de status, wat de noodzaak onderstreept van PS-methoden.
  • Hoewel de effecten negatief waren, waren ze niet statistisch significant op het 5%-niveau in deze steekproef, maar de richting van het effect is consistent met eerdere epidemiologische bevindingen.

4. Bijdragen en Significantie

1. Unificatie van Causale Doelen: Het artikel biedt het eerste uitgebreide raamwerk dat expliciet zowel het effect van blootstellingsstatus als de dosis-respons binnen één semi-continu model behandelt, met duidelijke identificatievoorwaarden.
2. Tweestaps-Strategie: Door de schatting te splitsen in twee stappen, kan men flexibele methoden kiezen voor elke stap en het effect van de dosis "wegrekenen" (via offset) om het status-effect zuiver te isoleren.
3. Dubbel Robuustheid: De introductie van AIPW in Stap II zorgt voor robuustheid tegen modelmisspecificatie, wat cruciaal is in observationele studies waar het "waar" model zelden bekend is.
4. Theoretische Diepgang: De auteurs leiden expliciete formules af voor de asymptotische bias bij misspecificatie, wat onderzoekers helpt om de gevoeligheid van hun analyses te begrijpen.
5. Praktische Relevantie: De methode lost een veelvoorkomend probleem op in gedrags- en milieuepidemiologie (semi-continue data) en biedt een alternatief voor het discretiseren van continue variabelen, wat vaak informatie verliest.

Conclusie

De voorgestelde tweestaps-methode met twee-delen propensity scores en AIPW biedt een krachtig, flexibel en theoretisch onderbouwd instrument voor causale inferentie bij semi-continue blootstellingen. Het stelt onderzoekers in staat om onderscheid te maken tussen het effect van het beginnen met een gedrag (bijv. drinken) en het effect van de intensiteit daarvan, terwijl het tegelijkertijd robuustheid biedt tegen fouten in de modelspecificatie.