A simple and powerful test of vaccine waning

Titel: Een Eenvoudige en Krachtige Test voor Afname van Vaccinwerking

Auteurs: Gellért Perényi, Matias Janvin en Mats J. Stensrud

Probleemstelling

Het bepalen of de vaccinwerking (VE) in de loop van de tijd afneemt, is cruciaal voor besluitvorming op het gebied van de volksgezondheid. Het kwantificeren van deze afname is echter methodologisch subtiel. Conventionele benaderingen, die VE-schattingen op verschillende tijdstippen vergelijken (bijvoorbeeld VE op 1 maand versus VE op 3 maanden), zijn onderhevig aan selectiebias door de "uitputting van vatbaren". Naarmate de tijd vordert, verschilt de populatie die in de placebogroep nog steeds risico loopt, van de oorspronkelijke populatie, omdat degenen die het meest vatbaar waren voor infectie het uitkomstevent al hebben doorgemaakt. Bijgevolg kan een afname van de waargenomen VE in de loop van de tijd deze veranderende populatiesamenstelling weerspiegelen in plaats van een echte afname van de biologische bescherming die het vaccin biedt.

Hoewel recent werk (Janvin et al., 2024) causale schattingen (challenge-effecten) voorstelde om afname te kwantificeren onder zwakkere aannames, zijn deze schattingen in standaard gerandomiseerde gecontroleerde trials (RCT's) vaak slechts gedeeltelijk identificeerbaar. De resulterende grenzen zijn frequent te breed om definitief te kunnen concluderen of afname wel of niet aanwezig is. Bovendien zijn standaard tijd-tot-event analyses met hazard ratios (HR's) ongeschikt om afname te testen, omdat HR's eveneens worden beïnvloed door de uitputting van vatbaren, wat leidt tot vertekende interpretaties zelfs wanneer het onderliggende vaccin-effect constant is.

Methodologie

De auteurs stellen een formele hypothese-toets voor om te beoordelen of een behandelingseffect op individueel niveau in de loop van de tijd constant is, gebaseerd op een causaal raamwerk.

1. Doel-Schatting en Hypothese:
De auteurs definiëren een "sharp null-hypothese" van geen afname (Hypothese 1). Deze hypothese stelt dat voor elk individu het potentiële resultaat bij blootstelling identiek is, ongeacht of de blootstelling plaatsvindt op tijdstip 1 of tijdstip 2 (onder de aanname van isolatie op tijdstip 1). Formeel:
$$\Delta Y^{a, e_1=1}_1 = \Delta Y^{a, e_1=0, e_2=1}_2 \quad \text{w.p.1} \quad \forall a \in \{0, 1\}$$
Dit impliceert dat de individuele vatbaarheid constant is over intervallen en onafhankelijk is van het tijdstip van blootstelling. De auteurs betogen dat onder redelijke aannames (specifiek, dat het placebo-effect niet in de loop van de tijd verandert en dat er geen perfecte compensatie is van positieve en negatieve afname), deze sharp null op individueel niveau equivalent is aan het populatieniveau-concept van geen afname ($VE^{challenge}_1 = VE^{challenge}_2$).

2. Belangrijkste Aannames:
De toets rust op vier primaire aannames, die plausibel zijn in geblindeerde RCT's:

• Noodzaak van Blootstelling: Een uitkomst kan niet optreden zonder blootstelling.
• Uitsluitingsrestrictie van Blootstelling: Blootstelling op tijdstip 1 heeft geen invloed op de uitkomst op tijdstip 2, behalve via overleving (geen doorlopende effecten zoals opgewekte immuniteit door asymptomatische infectie).
• Geen Effect van Behandeling op Blootstelling: In een geblindeerde trial beïnvloedt de toewijzing van de behandeling de waarschijnlijkheid om op tijdstip 1 of tijdstip 2 blootstelling te zoeken niet (voorwaardelijk op overleving).
• Uitwisselbaarheid van Blootstelling: Blootstellingspatronen zijn uitwisselbaar tussen behandelingsarmen, voorwaardelijk op overleving en baseline-kenmerken.

3. De Toetsstatistiek:
Onder de null-hypothese en de gestelde aannames leiden de auteurs een eenvoudige gelijkheid af: de verhouding van incidentierates (IR) in het eerste interval moet gelijk zijn aan de verhouding van incidentierates in het tweede interval.
$$IR_1 = \frac{E[\Delta Y_1 | A=1]}{E[\Delta Y_1 | A=0]} = \frac{E[\Delta Y_2 | A=1]}{E[\Delta Y_2 | A=0]} = IR_2$$
De toetsstatistiek is de verhouding van deze incidentierates ($IR_1 / IR_2$). Als de null-hypothese geldt, zou deze verhouding 1 moeten zijn. De auteurs bieden drie methoden om betrouwbaarheidsintervallen voor deze verhouding te berekenen:

• Een directe $\delta$-methode toegepast op de verhouding.
• Een conservatieve $\delta$-methode.
• Niet-parametrische bootstrap (vereist individuele gegevens).

Cruciaal is dat de auteurs aantonen dat, in tegenstelling tot hazard ratios, incidentieratio's in dit specifieke toetsingskader niet onderhevig zijn aan dezelfde selectiebias met betrekking tot de uitputting van vatbaren.

Belangrijkste Bijdragen

1. Een Nieuwe Toets voor Afname: Het artikel introduceert een sharp null-hypothese-toets die de selectiebias vermijdt die inherent is aan het vergelijken van VE-schattingen in de loop van de tijd of het gebruik van hazard ratios.
2. Kracht en Eenvoud: De voorgestelde toets biedt aanzienlijke winst in power ten opzichte van bestaande benaderingen voor gedeeltelijke identificatie (Janvin et al., 2024). Het kan worden geïmplementeerd met alleen samenvattende gegevens (incidentietellingen) die beschikbaar zijn in de meeste gepubliceerde RCT's, zonder dat individuele gegevens of complexe modellering van onwaargenomen heterogeniteit vereist zijn.
3. Theoretische Verduidelijking: Het werk verduidelijkt het onderscheid tussen afname op populatieniveau en afname op individueel niveau, en toont aan dat onder plausibele omstandigheden (geen perfecte compensatie van effecten) het verwerpen van de sharp null afname op populatieniveau impliceert.
4. Verbetering van Grenzen: Naast de toets bieden de auteurs nieuwe resultaten die de afname-effecten begrenzen, en bieden ze een strategie om de grenzen van Janvin et al. (2024) te verbeteren wanneer aanvullende gegevens (bijvoorbeeld contactopsporing) beschikbaar zijn.

Resultaten

De auteurs illustreren de methode aan de hand van echte en gesimuleerde voorbeelden:

• Heranalyse van BNT162b2 (COVID-19): Bij heranalyse van gegevens uit de BNT162b2-trial (Thomas et al., 2021) vonden de auteurs dat, terwijl de eerdere analyse door Janvin et al. (2024) de null van geen afname niet kon verwerpen vanwege brede grenzen, de nieuwe toets de null-hypothese wel verwierp ($P=0,01$). De geschatte verhouding van incidentieratio's was 0,48, wat bewijs leverde voor afname.
• Helicobacter pylori-vaccin: Bij een heranalyse van een trial door Zeng et al. (2015) verwierp de toets de null-hypothese niet ($P=0,97$). Dit resultaat stemde overeen met biologische verklaringen (stabiele antilichaamspiegels) en de bevindingen van de oorspronkelijke trial van stabiele werkzaamheid, en demonstreerde het vermogen van de toets om de afwezigheid van afname correct te identificeren.
• Simulaties: Simulatiestudies bevestigden dat de toets onder de null-hypothese het correcte Type I-foutpercentage handhaaft en een hogere power vertoont dan toetsen gebaseerd op hazard ratios of conservatieve grenzen, met name wanneer blootstellingsniveaus variëren.

Betekenis en Beweringen

De auteurs beweren dat hun methode een "eenvoudig en krachtig" hulpmiddel biedt voor het beoordelen van vaccin-afname dat geldig is onder interpreteerbare aannames in conventionele vaccin-trials.

• Geldigheid: De toets is geldig onder aannames die standaard zijn voor geblindeerde RCT's, en vermijdt de "onredelijke aannames" die door klassieke benaderingen worden vereist.
• Nuttigheid: Het stelt onderzoekers in staat om afname te detecteren in bestaande trials waar eerdere methoden geen definitieve antwoorden konden bieden.
• Beperkingen: De auteurs merken bescheiden op dat, hoewel de toets krachtig is voor het detecteren van het bestaan van afname, het over het algemeen weinig informatie biedt over de precieze grootte van de afname zonder verdere aannames of gegevens. Zij suggereren dat, als afname wordt bevestigd, verdere stappen (bijvoorbeeld follow-up trials of heranalyse met extra aannames) nodig zijn om de omvang van de daling te kwantificeren.
• Reikwijdte: Het artikel benadrukt dat de toets het bestaan van afname beoordeelt. Als de toets de null verwerpt, geeft dit een verandering in het populatie-challenge-effect aan, hoewel het specifieke mechanisme (bijvoorbeeld "lekke" versus "alles-of-niets" vaccin-effecten) mogelijk verder onderzoek vereist.

Samenvattend biedt het artikel een rigoureus, aannames-arm statistisch raamwerk om ware vaccin-afname te onderscheiden van artefacten veroorzaakt door de uitputting van vatbaren, waardoor betrouwbaardere inferenties mogelijk worden vanuit standaard RCT-gegevens.