Estimating conditional Mann-Whitney effects using pseudo-observation-based regression

Titel: Schatting van conditionele Mann-Whitney effecten met behulp van regressie op basis van pseudo-observaties

Auteurs: Dennis Dobler, Alina Schenk en Matthias Schmid
Publicatiedatum: 1 april 2026 (voorgesteld)

---

1. Probleemstelling en Motivatie

In de biostatistiek is het vergelijken van twee steekproeven (bijv. behandelingsgroepen) een fundamenteel probleem. Traditionele methoden zoals de log-rank test of Cox-regressie zijn wijdverspreid voor tijd-tot-event data, maar hebben beperkingen:

• Cox-regressie: Vereist vaak de aanname van evenredige hazards (proportional hazards), wat niet altijd geldt.
• Interpretatie: Hazard ratios zijn soms moeilijk te interpreteren als absolute kansen op een gunstige uitkomst.
• Subgroepanalyse: Het identificeren van patiënten die specifiek profiteren van een interventie op basis van covariaten is complex binnen standaard modellen.

De auteurs richten zich op de Mann-Whitney effect (ook wel relatief effect genoemd), gedefinieerd als $\theta = P(T_1 > T_2)$, waarbij $T_1$ en $T_2$ de eventtijden zijn van twee willekeurige individuen uit respectievelijk groep 1 en 2. Dit heeft een directe probabilistische interpretatie: de kans dat een willekeurige patiënt uit groep 1 een langere overlevingstijd heeft dan een willekeurige patiënt uit groep 2.

Het doel van dit artikel is om een regressiemodel te ontwikkelen dat dit effect in relatie brengt tot covariaten ($Z$), zowel voor volledig observeerbare data als voor rechtsgecensureerde data (zoals in overlevingsanalyses), zonder strikte parametrische aannames te doen.

2. Methodologie

De kern van de voorgestelde methode is een verdelingsvrij regressiemodel gebaseerd op pseudo-observaties (pseudo-observations).

A. Het Model

Het model schat de conditionele kans:
$$\theta(z_1, z_2) = P(T_1 > T_2 \mid Z_1 = z_1, Z_2 = z_2)$$
Dit wordt gemodelleerd als een generaliseerde lineaire regressie:
$$\theta(z_1, z_2) = \mu(\beta_0 + \beta_1^\top z_1 + \beta_2^\top z_2)$$
Waarbij $\mu$ een strikt monotone linkfunctie is (bijv. identiteitsfunctie of logistieke functie). De parameters $\beta$ vertegenwoordigen de interactie-effecten tussen de behandelingsgroep en de covariaten.

B. Pseudo-observaties (Jackknife-methode)

Om het model te schatten, gebruiken de auteurs een twee-steekproef jackknife-benadering:

1. Niet-gecensureerd geval: De pseudo-observatie $\tilde{\theta}_{i_1 i_2}$ voor een paar individuen $(i_1, i_2)$ wordt gedefinieerd als de indicator $1\{T_{1i_1} > T_{2i_2}\}$ (met een correctie voor gelijke tijden).
2. Gecensureerd geval: Voor rechtsgecensureerde data wordt de Kaplan-Meier-schatter gebruikt. De pseudo-observaties worden berekend door de Kaplan-Meier-schatter te herhalen waarbij telkens één observatie uit groep 1 en één uit groep 2 wordt weggelaten. Dit resulteert in een schatter die consistent is voor het Mann-Whitney effect.

C. Schatting en Asymptotiek

De parameters $\beta$ worden geschat door een Generalized Estimating Equation (GEE) op te lossen:
$$\sum_{i_1, i_2} A_{i_1 i_2} (\tilde{\theta}_{i_1 i_2} - \mu_{i_1 i_2}) = 0$$
De auteurs bewijzen een centrale limietstelling (CLT) voor de schatter $\hat{\beta}$. Onder milde voorwaarden (zoals onafhankelijke censurering) is de schatter consistent en asymptotisch normaal verdeeld. Dit maakt het mogelijk om betrouwbaarheidsintervallen te construeren.

D. Hypothesetoetsing

Om de invloed van covariaten te testen, stellen de auteurs bootstrap-gebaseerde toetsen voor. Er worden vier varianten onderzocht:

1. Gebaseerd op de empirische standaardafwijking van de bootstrap-schattingen.
2. Gebaseerd op het interkwartielbereik (IQR).
3. Gebaseerd op de median absolute deviation (MAD).
4. Gebaseerd op percentielen.
   De auteurs gebruiken de "warp-speed bootstrap" voor efficiëntie in simulaties.

3. Belangrijkste Resultaten

A. Simulatiestudie

Een uitgebreide simulatiestudie (10.000 replicaties) vergeleek de voorgestelde methode met de traditionele Cox-regressie met interactie-effecten.

• Type I-fout: De bootstrap-toetsen gebaseerd op empirische standaardafwijking en percentielen controleerden de Type I-fout (valse positieven) zeer goed (dicht bij het nominale niveau van 5%), zelfs bij kleine steekproeven. De Cox-z-test bleek in veel scenario's te liberaal (te veel valse positieven).
• Power: De voorgestelde methoden hadden een bevredigende power, hoewel ze soms iets minder krachtig waren dan de Cox-z-test. Echter, gezien de betere controle van de Type I-fout en de minder restrictieve aannames, wordt dit als een aanvaardbare afweging gezien.
• Censurering: De methode presteerde goed tot een censureringspercentage van 50%. Bij zeer hoge censurering (75%) daalde de power, wat een algemene beperking is bij dergelijke analyses.

B. Toepassing op de SUCCESS-A Studie

De methode werd toegepast op data van de SUCCESS-A trial (3.754 borstkankerpatiënten) om de ziektevrije overleving (DFS) te analyseren.

• Context: De originele analyse toonde geen algemeen voordeel van de interventie (gemcitabine + standaard chemotherapie vs. alleen standaard).
• Subgroepanalyse: Het nieuwe model identificeerde specifieke subgroepen die wel baat hadden bij de interventie.
  • Patiënten met G2 en G3 tumoren (hoger gradatie) hadden een significant hoger voordeel van de interventie.
  • Patiënten met pN+ (lymfekliermetastasen) en PR+ tumoren hadden een groter voordeel van de interventie.
  • Patiënten met triple-negative tumoren toonden een sterk voordeel voor de interventie (Mann-Whitney effect > 0.5).
• Interpretatie: In tegenstelling tot de Cox-model resultaten (die vaak op de log-hazard schaal staan), levert dit model directe kansen op ($P(T_1 > T_2 | Z)$). Dit maakt het makkelijker om te zeggen: "Patiënt X heeft een 60% kans om langer te overleven met interventie A dan met B."
• Tie-correctie: De auteurs ontwikkelden een correctie voor gelijke tijden (ties) en censurering op het eindpunt, wat essentieel was voor de nauwkeurigheid in deze dataset.

4. Bijdragen en Significantie

1. Nieuwe Regressieformulering: Dit is het eerste artikel dat een regressiemodel voor het Mann-Whitney effect introduceert dat geschikt is voor rechtsgecensureerde data en gekoppelde covariaten.
2. Robuuste Inference: De methode is verdelingsvrij (distribution-free) en vereist geen evenredige hazards. De gebruikte pseudo-observatie-techniek garandeert consistente en asymptotisch normale schatters.
3. Betere Interpretatie: Het model levert schattingen op de waarschijnlijkheidsschaal (0 tot 1), wat klinisch relevanter is dan hazard ratios. Het maakt het mogelijk om patiënt-specifieke kansen op een gunstige uitkomst te berekenen.
4. Flexibiliteit: Het model kan omgaan met verschillende sets covariaten in de twee groepen (bijv. bij synthetische controlegroepen) en kan worden uitgebreid naar meer dan twee steekproeven ($J > 2$).
5. Praktische Toepassing: De toepassing op de SUCCESS-A data demonstreert hoe de methode kan worden gebruikt om heterogeniteit in behandelingseffecten te detecteren en patiënten te stratificeren voor gepersonaliseerde geneeskunde, zelfs wanneer een globaal behandelingseffect afwezig is.

Conclusie

De auteurs bieden een krachtig alternatief voor de Cox-regressie in de overlevingsanalyse. Door gebruik te maken van pseudo-observaties en bootstrap-toetsen, kunnen onderzoekers de effecten van covariaten op de relatieve rangorde van overlevingstijden schatten zonder de restrictieve aannames van traditionele modellen. Dit is vooral waardevol voor het identificeren van subgroepen die baat hebben bij een behandeling en voor het bieden van direct interpreteerbare kansen in klinische studies.