Natural direct effects of vaccines and post-vaccination behaviour

Probleemstelling

Het artikel adresseert een kritiek punt in de evaluatie van vaccinatie-effectiviteit: het fenomeen van risicocompensatie. Vaccinatie kan leiden tot gedragsveranderingen bij gevaccineerde individuen; wetende dat ze beschermd zijn, kunnen ze zich risicovoller gedragen (bijvoorbeeld door meer sociale contacten te hebben of minder maskers te dragen). Dit gedrag kan de effectiviteit van het vaccin in de echte wereld verminderen ten opzichte van wat wordt waargenomen in geblindeerde klinische trials.

De huidige standaardanalyse in vaccinatiestudies richt zich vaak op het totale effect ($\tau_{rw}$), waarbij het gedrag als een natuurlijk gevolg van de vaccinatie wordt meegenomen. Dit betekent echter dat het geschatte effect een mix is van de biologische bescherming en het gedrag. De auteurs betogen dat er behoefte is aan een causaliteitsestimand die het effect van het vaccin isoleert van deze gedragsveranderingen, om zo de "ware" biologische effectiviteit te kwantificeren en beleidsmaatregelen te kunnen ontwerpen die risicocompensatie voorkomen.

Methodologie

De auteurs gebruiken een raamwerk van causale inferentie en potentiële uitkomsten (potential outcomes) om het probleem te formaliseren.

1. Variabelen en Causale Diagrammen:

   • $A$: Vaccinatie (1 = gevaccineerd, 0 = niet gevaccineerd).
   • $Y$: Uitkomst (ziektes).
   • $B$: Mediator (infectie-gerelateerd gedrag, zoals aantal sociale contacten).
   • $L$: Verstorende factoren (confounders), waaronder gezondheidszorgzoekend gedrag ($H$), leeftijd, comorbiditeiten, etc.
   • De auteurs presenteren causale diagrammen (Figure 1) die aantonen hoe $H$ zowel $A$ als $Y$ kan beïnvloeden, en hoe $H$ ook $B$ kan beïnvloeden, wat leidt tot verstorende relaties tussen mediator en uitkomst.

2. Definitie van de Estimand:
   De kern van de paper is de definitie van het Natuurlijk Direct Effect (NDE). Dit is het effect van vaccinatie op de ziekte ($Y$) waarbij het pad van vaccinatie naar gedrag ($A \to B$) wordt "uitgeschakeld", terwijl het gedrag ($B$) zijn natuurlijke waarde behoudt (gebaseerd op andere factoren, niet op de vaccinatie).

   • Formule: $NDE = E[Y_{a=1, B_{a=0}} - Y_{a=0, B_{a=0}}]$.
   • Dit verschilt van het gecontroleerde directe effect (waarbij $B$ voor iedereen op één specifieke waarde wordt gefixeerd) en het totale effect (waarbij $B$ vrij mag variëren).

3. Identificatie en Aannames:
   Om het NDE te identificeren in observationele studies, zijn specifieke causaliteitsaannames nodig (onder de voorwaarde dat $L$ alle gemeenschappelijke oorzaken van $A, B$ en $Y$ omvat):

   • Geen ongemeten confounding voor de relatie $A \to Y$, $A \to B$, en $B \to Y$.
   • Een cross-world onafhankelijkheidsaanneming (Assumptie 4): De potentiële uitkomst $Y$ onder vaccinatie is onafhankelijk van het gedrag $B$ dat zou zijn opgetreden zonder vaccinatie, gegeven $L$.
   • De auteurs bespreken ook scenario's waar gezondheidszorgzoekend gedrag ($H$) zelf wordt beïnvloed door vaccinatie (tijdsafhankelijke confounding), wat de identificatie complexer maakt en alternatieve methoden vereist (zoals grenswaarden of stochastische interventies).

4. Alternatieve Benaderingen:

   • Proxy-uitkomsten: Als directe data over gedrag ($B$) ontbreken, kan een alternatieve uitkomst $R$ (infectie met een ander pathogeen) worden gebruikt om indirecte effecten op gedrag af te leiden, mits specifieke causale structuren gelden.
   • Interferentie: De paper bespreekt ook de impact van interferentie (waarbij de vaccinatie van persoon A de uitkomst van persoon B beïnvloedt), wat de definitie van directe effecten verder verfijnt.

Kernbijdragen

• Conceptuele Differentiatie: Het artikel maakt een cruciaal onderscheid tussen het totale effect in de echte wereld ($\tau_{rw}$), het effect in geblindeerde trials ($\tau_{vt}$), en het Natuurlijk Direct Effect (NDE). Het toont aan dat geblindeerde trials het NDE benaderen omdat deelnemers niet weten of ze gevaccineerd zijn en dus hun gedrag niet aanpassen op basis van vaccinatiekennis.
• Formele Definities: Het biedt een formele causale definitie van het NDE in de context van vaccinatie, inclusief de noodzakelijke aannames voor identificatie in observationele studies.
• Praktische Uitdagingen: De auteurs identificeren specifieke obstakels voor de schatting van het NDE, zoals de meetfout in gedragsdata, de complexiteit van het meten van gezondheidszorgzoekend gedrag ($H$) als confounder, en de aanwezigheid van meerdere mediators.
• Data-vereisten: Er wordt benadrukt dat studies die het NDE willen schatten, uitgebreide data nodig hebben over zowel infectie-gerelateerd gedrag als gezondheidszorgzoekend gedrag, bij voorkeur verzameld via prospectieve methoden (zoals dagboeken) en medische registers.

Resultaten (Theoretisch en Numeriek)

• Numeriek Voorbeeld: In Tabel 1 wordt een numeriek voorbeeld gegeven waarin vaccinatie leidt tot risicovoller gedrag.
  • Het totale effect ($\tau_{rw}$) toont een risicovermindering van 32,5% (VE).
  • Het Natuurlijk Direct Effect (NDE) toont een hogere risicovermindering van 42,5% (VE).
  • Dit illustreert dat risicocompensatie de waargenomen effectiviteit in de praktijk met ongeveer 10 procentpunten verlaagt. Het NDE geeft dus de effectiviteit weer die zou worden behaald als het gedrag niet zou veranderen.
• Identificatie: De auteurs tonen aan dat het NDE niet-parametrisch identificeerbaar is onder standaard aannames, maar wel mogelijk is met de toevoeging van de cross-world onafhankelijkheidsaanneming en adequate meting van confounders.
• Verwarring met Trials: Het artikel bevestigt dat de schattingen uit geblindeerde trials dichter bij het NDE liggen dan de schattingen uit observationele studies in de echte wereld, omdat in trials het gedrag niet wordt beïnvloed door de kennis van de vaccinatiestatus.

Betekenis en Conclusie

De paper heeft belangrijke implicaties voor vaccinatiebeleid en epidemiologisch onderzoek:

1. Beleid: Het NDE biedt beleidsmakers inzicht in de biologische effectiviteit van een vaccin, los van menselijk gedrag. Dit helpt bij het ontwerpen van interventies die specifiek gericht zijn op het voorkomen van risicocompensatie (bijvoorbeeld door communicatiecampagnes die mensen aansporen om hun voorzorgsmaatregelen te behouden).
2. Onderzoeksdesign: Het benadrukt de noodzaak om in toekomstige vaccinatiestudies systematisch data te verzamelen over gedrag en gezondheidszorgzoekend gedrag. Zonder deze data is het onmogelijk om het NDE te schatten en het totale effect te decomponeren.
3. Interpretatie van Trial-data: Het verklaart waarom de effectiviteit in geblindeerde trials vaak hoger lijkt dan in de echte wereld: trials meten effectief het NDE (of een variant daarvan), terwijl de realiteit het totale effect omvat, inclusief negatieve gedragsveranderingen.
4. Toekomstgericht: De auteurs pleiten voor verder onderzoek naar methoden om het NDE te schatten in de aanwezigheid van interferentie en tijdsafhankelijke confounding, aangezien deze factoren in epidemieën vaak voorkomen.

Samenvattend stelt de paper dat het begrijpen en kwantificeren van het Natuurlijk Direct Effect essentieel is om de volledige impact van vaccinaties te begrijpen en om strategieën te ontwikkelen die zowel de immunologische bescherming maximaliseren als negatieve gedragsreacties minimaliseren.