The functional impact of myofiber macroscopic organization and disarray in computational models of the murine heart

Probleemstelling

Een van de grootste uitdagingen bij het ontwikkelen van computergestuurde modellen voor cardiale elektromechaniek is het nauwkeurig reconstrueren van de architectuur van de myocardvezels (myofibers). Directe in vivo metingen van vezeloriëntatie in patiëntspecifieke organen zijn technisch niet haalbaar. Daarom maken onderzoekers vaak gebruik van regelgebaseerde methoden (Rule-Based Methods, RBM), zoals de Laplace-Dirichlet Rule Based Methods (LDRBM). Deze methoden benaderen de vezelarchitectuur op basis van wiskundige regels en geometrie, maar negeren vaak de vezel-disarray (lokale afwijkingen van de gemiddelde richting) die fysiologisch aanwezig is.

Bestaande literatuur is niet eenduidig over de impact van deze disarray op de modelresultaten. Het is onduidelijk in welke mate macroscopische architectuur versus microscopische disarray van invloed is op:

1. Elektrofysiologische signaalvoortplanting.
2. Passieve mechanische eigenschappen.
3. Actieve contractie en hemodynamiek.
4. De betrouwbaarheid van surrogate-modellen (zoals RBM) die disarray proberen te simuleren via aangepaste parameters (bijv. dwarsvezel-spanning of verminderde stijfheid).

Methodologie

De auteurs hebben een hoogwaardig biventriculair elektromechanisch model van een muishart ontwikkeld en geanalyseerd met de volgende aanpak:

1. Experimentele Referentie (Ground Truth):

   • Gebruik van een hoogresolutie vezelveld (isotropische resolutie van ca. 96 µm) verkregen via mesoscopische optische imaging (SHIELD-protocol + mesoSPIM) van een ex-vivo muishart.
   • Dit dient als de "ground truth" voor de vezelarchitectuur, inclusief natuurlijke disarray.

2. Decoupling van Macroscopische Architectuur en Microscopische Disarray:

   • Er is een ruimtelijke gladmakingsstrategie (spatial smoothing) geïntroduceerd gebaseerd op een Helmholtz-filter.
   • Door de regularisatiestraal ($\ell$) te variëren, kunnen de auteurs de macroscopische vezelarchitectuur (laagfrequente componenten) scheiden van de microscopische disarray (hoge-frequentie componenten).
   • Dit stelt hen in staat om te testen wat het effect is van het verwijderen van disarray terwijl de macroscopische structuur behouden blijft.

3. Vergelijking met Surrogate Modellen:

   • LDRBM: Een regelgebaseerde benadering die de vezelrichting berekent op basis van Laplace-Dirichlet problemen, zonder disarray.
   • Disarray-surrogaten: Twee veelgebruikte strategieën om disarray te modelleren in RBM-modellen werden getest:
     • (i) Vermindering van de effectieve kruisbrugstijfheid ($a_{XB}$) in het actieve spanningsmodel.
     • (ii) Introductie van gecontroleerde misalignement (dwarsvezel-spanning) door actieve spanning toe te voegen in de sheet- en normale richtingen (via Stress Factors $m_s, m_n$).

4. Numeriek Model:

   • Een volledig gekoppeld elektromechanisch model (electrofysiologie, activering, mechanica, bloedcirculatie) uitgevoerd in de lifex bibliotheek.
   • De simulaties omvatten passieve inflatie, actieve contractie en hemodynamische feedback (0D circulatiemodel).

Belangrijkste Bijdragen

• Eerste validatie op hoge resolutie: Dit is een van de eerste studies die een volledig gekoppeld elektromechanisch model valideert met behulp van experimenteel gemeten vezeldata op cel-schaal (96 µm) in plaats van geschatte data.
• Methodologische doorbraak: De introductie van een methode om macroscopische architectuur en microscopische disarray experimenteel en computergestuurd te ontwarren via ruimtelijke frequentiedecompositie.
• Kritische evaluatie van surrogate methoden: Een systematische analyse van de beperkingen van veelgebruikte benaderingen (zoals het toevoegen van dwarsvezel-spanning) om disarray te simuleren.

Resultaten

1. Elektrofysiologie:

• Vezel-disarray heeft slechts een zwak effect op de voortplanting van het elektrische signaal.
• Disarray maakt de voortplanting iets meer isotroop, maar de globale activatietijden en patronen blijven grotendeels ongewijzigd.
• Regelgebaseerde modellen (LDRBM) reproduceren de activatiepatronen goed, wat aangeeft dat ze de macroscopische architectuur voldoende nauwkeurig vastleggen voor elektrofysiologische doeleinden.

2. Passieve Mechanica:

• De passieve stijfheid en inflatie van de hartkamers zijn weinig gevoelig voor vezel-disarray.
• Het vervangen van het experimentele veld door een LDRBM-veld leidt slechts tot een kleine verandering in volume (ongeveer 4% bij 37.5 mmHg).
• Het effect van het gladmaken (verwijderen van disarray) is nog kleiner (ongeveer 0.4%).

3. Actieve Mechanica en Hemodynamiek (Het belangrijkste effect):

• Actieve contractie is extreem gevoelig voor zowel macroscopische architectuur als microscopische disarray.
• Optimalisatie door gladmaken: Een matige regulering ($\ell \approx 0.25$ mm) van het experimentele veld (wat disarray verwijdert maar de helix-structuur behoudt) verhoogt de pompefficiëntie (Ejectiefractie) van het model. Dit suggereert dat lokale disarray energie verspillen door minder gecoördineerde contractie.
• Excessief gladmaken: Te sterke gladmaking (verstoren van de macroscopische helix) leidt tot een inefficiënte contractie.
• LDRBM falen: Simulaties met pure LDRBM-vezels (perfect geordend) leiden tot onfysiologisch sterke contracties en numerieke instabiliteit (mesh collapse), omdat de natuurlijke demping door disarray ontbreekt.

4. Validatie van Disarray-Surrogaten:

• Beide strategieën om disarray te simuleren (verminderde contractiliteit vs. dwarsvezel-spanning) kunnen globale hemodynamische indicatoren (zoals de druk-volume lus) redelijk nabootsen.
• Kritiek onderscheid op weefselniveau:
  • Het simpelweg verminderen van de contractiliteit (verminderen van $a_{XB}$) levert een betere overeenkomst op met de lokale rekpatronen (strain) van het experimentele veld.
  • Het toevoegen van dwarsvezel-spanning (actieve spanning in sheet/normale richting) faalt om de lokale rekpatronen correct weer te geven. Het veroorzaakt onrealistische vervormingen (bijv. spurious distortion) omdat het een uniforme demping simuleert in plaats van de heterogene, lokale aard van echte disarray.

Betekenis en Conclusie

De studie concludeert dat macroscopische vezelarchitectuur de dominante factor is voor actieve mechanica en hemodynamiek, terwijl microscopische disarray een secundair, maar functioneel belangrijk effect heeft op de efficiëntie van de contractie.

• Voor klinische toepassing: Voor het bouwen van "digitale tweelingen" is het cruciaal om de macroscopische helix-structuur nauwkeurig weer te geven. Regelgebaseerde methoden zijn voldoende voor elektrofysiologie, maar leiden tot significante fouten in de voorspelling van mechanische functie als ze niet worden gecorrigeerd.
• Beperkingen van huidige modellen: Veelgebruikte methoden om disarray te simuleren door simpelweg dwarsvezel-spanning toe te voegen, zijn mechanisch onjuist op weefselniveau. Een phenomenologische vermindering van de contractiliteit is een betere benadering, maar de ideale oplossing vereist waarschijnlijk geavanceerde upscaling-procedures die de microscopische verdeling koppelen aan effectieve macroscopische spanningsformuleringen.

Kortom, de paper benadrukt dat het nauwkeurig modelleren van de globale vezelorganisatie essentieel is, en dat de huidige "patch-up" methoden voor disarray beperkingen hebben die de nauwkeurigheid van mechanische voorspellingen in geavanceerde hartmodellen kunnen ondermijnen.